Энтероколит Clostridioides Difficile (колит псевдомембранозный, диарея, воспаление) – 2024-2025-2026 (21.05.2025) – Утверждены Минздравом РФ - Скачать, распечатать, читать онлайн - Клинические рекомендации (протоколы лечения)

Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Энтероколит, вызванный Clostridioides Difficile (C.Difficile)"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2024
По состоянию на 21.05.2025 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2026
Официально применяется с 01.01.2025 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Общероссийская общественная организация "Ассоциация колопроктологов России", Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское общество колоректальных хирургов, Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В.И.Покровского (НАСИБ), Межрегиональная Общественная Организация "Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека", Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекционных и неинфекционных болезней (НАСКИ)
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
45 страниц А4
Со всеми Приложениями

Энтероколит, вызванныи Clostridioides difficile (C.difficile) – заболевание, развивающееся при снижении разнообразия кишечной микробиоты и избыточной колонизации C.difficile, токсины которой вызывают повреждение слизисто-эпителиального барьера с последующим развитием воспаления в стенке толстой кишки, а характерным клиническим проявлением служит диарея.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

Псевдомембранозный колит – тяжёлое неспецифическое воспалительное заболевание толстой кишки, возникающее в результате повреждения эпителия и снижения кровотока к слизистой оболочке, характерным признаком которого служат фибринозные наложения на слизистой оболочке толстой кишки.

Основным этиологическим фактором энтероколита, вызванного C.difficile, служит Clostridioides difficile (C.difficile) – грамположительная, облигатно-анаэробная, спорообразующая бацилла. В 2016 г. проведена официальная реклассификация, согласно которой отдельно был выделен вид Clostridioides difficile, имеющий таксономические и филогенетические отличия от других представителей рода Clostridium. Описаны нетоксигенные и токсигенные штаммы C.difficile. Нетоксигенные принадлежат к риботипам 847 и 032 и не вызывают воспаления слизистой оболочки толстой кишки. Токсигенные штаммы могут стать причиной развития энтероколита. Выделяют несколько токсигенных штаммов, принадлежащих к риботипам 014, 015, 078, 244 и 027. Среди них наиболее клинически значимыми и ассоциированными с развитием тяжёлых форм клостридиальной инфекции являются риботипы 027 и 078.

Жизненный цикл C.difficile включает прорастание спор в вегетативные клетки, размножение с последующей продукцией токсинов и завершается обратным образованием спор, которые необходимы для передачи между хозяевами и сохранения во внешней среде. Споры способны выживать в течение нескольких месяцев и устойчивы к нагреванию, антибактериальным препаратам системного действия и кислым значениям рН желудочного сока (5 и менее). Вегетативные формы C.difficile могут выживать в желудочном содержимом только при рН равном или превышающем 5.

Созревание спор до вегетативных форм происходит в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке за счет комбинированного воздействия солей первичных желчных кислот (холат, таурохолат, гликохолат, деоксихолат) и L-глицина. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота), наоборот, ингибируют созревание спор и образование токсинов. Ионы кальция (in vivo) способствуют активации сигнальных путей, запускающих процесс прорастания спор, а неэффективное всасывание кальция в кишечнике увеличивает риск развития клостридиальной инфекции.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является естественной средой обитания токсигенных и нетоксигенных штаммов C.difficile у большинства новорожденных (15-70%). Со временем, когда под воздействием естественных факторов формируется стабильный состав микробиоты, комменсальные микроорганизмы становятся преобладающими и обеспечивают защитную среду от токсигенных штаммов C.difficile за счёт конкуренции за питательные вещества, синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), бактериоцинов, антимикробных пептидов и вторичных желчных кислот. Тем не менее, около 5% взрослого населения колонизированы токсигенными штаммами С.difficile.

Но колонизация C.difficile не всегда приводит к формированию клинических симптомов или развитию болезни, а может оставаться бессимптомной. Состав кишечной микробиоты у бессимптомных лиц аналогичен таковому у здоровых людей. Предполагается, что ежедневный риск перехода от бессимптомной колонизации до развития энтероколита, вызванного C.difficile, снижается с течением времени, что может быть опосредовано реакцией адаптивной иммунной системы, проявляющейся в повышении титра сывороточных антител против токсинов A и B.

Факторы риска клостридиальной инфекции могут быть обусловлены состоянием пациента (например, иммунный статус, полиморбидность), возможностью инфицирования спорами C.difficile (госпитализация, пребывание в стационарных учреждениях социального обслуживания) и нарушением состава кишечной микробиоты (применение антибактериальных препаратов системного действия, других лекарственных средств, хирургические вмешательства).

Изменение состава кишечной микробиоты, в первую очередь, при приеме антибактериальных препаратов системного действия, приводит к колонизации токсигенными штаммами C.difficile толстой кишки, что считается первым этапом инфекции. К другим факторам риска, ассоциированными с изменением состава кишечной микробиоты, относятся возраст > 65 лет, прием ингибиторов протонного насоса, сопутствующие заболевания (воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), сахарный диабет, ожирение). Основные изменения в составе кишечной микробиоты заключаются в уменьшении ее разнообразия, снижении количества Ruminococcaceae, Bifidobacterium, Faecalibacterium и увеличении количества Proteobacteria, Bacteroidetes и Clostridium spp., что увеличивает риск развития энтероколита, вызванного C.difficile, в 10 раз. Сам возбудитель не инвазивен, его вирулентность обусловлена продукцией токсинов A (TcdA) и B (TcdB), а также ферментами, такими как коллагеназа, гиалуронидаза и хондроитинсульфатаза. Традиционно токсин A считался "энтеротоксином", который играет доминирующую роль, нарушая целостность слизисто-эпителиального барьера и позволяя токсину B, "цитотоксину", проникать в энтероциты и собственную пластинку, проявляя токсические эффекты. Однако более поздние данные свидетельствуют о том, что оба токсина способны вызывать повреждение стенки толстой кишки за счёт прямого разрушения эпителиоцитов и плотных контактов.

Повышение проницаемости слизисто-эпителиального барьера способствует активации иннатного иммунного ответа и продукции провоспалительных цитокинов с последующим апоптозом и некрозом эпителиоцитов. Нарушение кишечного барьера в сочетании с активацией иммунной системы стимулируют повышенную секрецию жидкости. Предполагается, что токсин B обладает более мощным провоспалительным действием и способен вызвать более тяжёлую форму заболевания, чем токсин A, но оба токсина способны вызывать симптомы независимо друг от друга. Гипервирулентный штамм C.difficile NAP1/B1/027 характеризуется увеличенной выработкой токсинов A и B, а также продуцирует особый бинарный токсин – TcdC. Бинарный токсин считается "энтеротоксином" и способен увеличивать вирулентность C.difficile в присутствии токсинов A или B, индуцируя колонизацию патогена, продукцию провоспалительных цитокинов и подавляя защитную эозинофильную реакцию хозяина. Продукция данного токсина в дополнение к токсинам A и B C.difficile, ассоциирована с тяжёлым течением заболевания, более высокой смертностью и риском рецидива. Описаны случаи тяжёлого течения клостридиальной инфекции, вызванной штаммом, продуцирующим только бинарный токсин. Считается, что нарушение иммунного ответа на токсины C.difficile, а также новый контакт со спорами способствуют развитию рецидивов заболевания. Штаммы C.difficile, связанные с развитием внутрибольничной и внебольничной инфекции не отличаются.

Токсигенная C.difficile является также наиболее известным этиологическим фактором псевдомембранозного колита, развитие которого происходит при тяжелом течении клостридиальной инфекции. При этом энтероколит, вызванный C.difficile, и псевдомембранозный колит не являются взаимозаменяемыми терминами. Возможными этиологическими факторами псевдомембранозного колита также могут быть другие инфекционные агенты (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, цитомегаловирус, криптоспоридии), лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, химиотерапевтические препараты), некоторые заболевания толстой кишки (микроскопический колит, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ишемический колит) и системные васкулиты (болезнь Бехчета). Заболевание развивается вследствие снижения оксигенации, повреждения эпителия толстой кишки и нарушения кровотока к слизистой оболочке с последующим образованием псевдомембран на слизистой оболочке, состоящих из некротизированных эпителиальных клеток, фибрина, слизи и лейкоцитов.

C.difficile служит основной причиной развития диареи у госпитализированных лиц. В конце XX века заболеваемость клостридиальной инфекцией возросла во многих странах мира и в настоящее время данное заболевание относится к наиболее значимым нозокомиальным инфекциям. Источником C.difficile-инфекции могут служить как больные, так и здоровые бактериовыделители. Механизм передачи инфекции фекально-оральный, реализуется контактно-бытовым, водным, реже пищевым путями. Фактором передачи при этом служат предметы ухода за пациентами, инструментарий, различные внутригоспитальные объекты и, что особенно важно, это – руки медицинского персонала и ухаживающих за больным.

В первые дни госпитализации частота инфицирования C.difficile с возможным развитием клинических симптомов заболевания колеблется от 2,1% до 20% и растет с увеличением длительности пребывания в стационаре. После одного месяца пребывания в стационаре частота инфицирования может увеличиться до 50%. При этом только у 25-30% колонизированных пациентов развивается диарея. Распространённость бессимптомного носительства среди здоровых лиц, госпитализированных пациентов и больных, длительно находящихся в стационаре, составляет < 2%, 3-26% и 5-7%, соответственно. Вероятность инфицирования C.difficile у неколонизированного здорового человека в медицинском учреждении составляет 2,3%, в учреждениях длительного ухода 0,37%, вне медицинского учреждения 0,12%. Вероятность инфицирования здорового неколонизированного человека от пациента с C.difficile-ассоциированной болезнью вне медицинского учреждения составляет 0,1%, а от бессимптомного колонизированного лица – 0,05%.

Увеличение заболеваемости, развитие более тяжёлых форм C.difficile-ассоциированной болезни и смертности в конце XX века обусловлены появлением эпидемического гипервирулентного штамма NAP1/B1/027, в то время как у бессимптомных носителей определялись другие штаммы. Риск рецидива инфекции составляет 10-35% с последующим повышением риска повторных рецидивов до 65% после каждого эпизода. До 75-85% случаев рецидивов энтероколита, вызванного C.difficile, связаны с чрезмерным увеличением колониеобразующих единиц (КОЕ) того же штамма. Реинфекция вызывается новым штаммом.

В РФ инфекция C.difficile выявлена в 34,4% случаев антибиотико-ассоциированной диареи у пациентов в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга. В целом, в настоящее время отмечается снижение темпов и стабилизация общей заболеваемости энтероколита, вызванного C.difficile во всем мире, что объясняется быстро снижающейся распространенностью гипервирулентного штамма NAP1/B1/027 на фоне улучшения алгоритмов диагностики и схем лечения, а также расширения программ рационального применения антибактериальных препаратов системного действия. Общее число случаев клостридиальной инфекции в мире снизилось с 476400 в 2011 г. до 462100 в 2017 г. В США за 2017 г. было зарегистрировано 223900 случаев энтероколита, вызванного C.difficile, и 12800 смертельных исходов. Тем не менее, общая смертность непосредственно от клостридиальной инфекции оценивается в 5%, тогда как смертность вследствие развития осложнений достигает 15-25%, а в отделениях интенсивной терапии – до 34%. Общее число случаев рецидивов энтероколита, вызванного C.difficile, также снизилось и остаётся стабильным. Так, в США этот показатель снизился с 93400 до 69800 в период с 2011 по 2017 год. Однако за последнее десятилетие отмечен рост внебольничной инфекции C.difficile, которая составляет от 10% до 43% зарегистрированных случаев C.difficile – инфекции. Согласно последним данным в США заболеваемость внебольничной клостридиальной инфекцией увеличилась с 52,88 на 100000 человек в 2012 г. до 65,93 на 100000 человек в 2017 г. В Канаде этот показатель за период 2005-2015 г. увеличился с 6,09 до 9,56 на 100000 человек в год. Пациенты с внебольничной инфекцией, как правило, моложе (средний возраст 50 лет), имеют более низкие показатели смертности (0,07%), а у значительной части (36%) не было в анамнезе применения антибактериальных препаратов системного действия.

Таким образом, расширение групп риска инфицирования C.difficile как среди пациентов, так и среди здоровых лиц, возможное развитие осложнений, в том числе фатальных, сохраняющийся риск рецидивирования и реинфицирования, достаточно высокие показатели заболеваемости, смертности и рост внебольничной инфекции определяют актуальность изучения мер профилактики и лечения данного заболевания.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: A04.7 Энтероколит, вызванныи Clostridium difficile, K52.8.0 – Колит псевдомембранозный.

Лечение следует назначать в случаях характерной клинической картины энтероколита, вызванного C.difficile, и положительных результатах лабораторного тестирования образцов стула. Пациенты с осложнённым течением клостридиальной инфекции должны получать лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Назначение лечения эмпирически возможно в случаях характерной клинической картины, в том числе молниеносного начала и прогрессирования симптомов, но отрицательных результатах лабораторных тестов на C.difficile. Выбор препарата и схем лечения зависит от степени тяжести эпизода, наличия осложнений и того, является ли эпизод первичным, рецидивом или реинфекцией. Ранее препаратом выбора в качестве первой линии лечения выступал Метронидазол, второй – Ванкомицин. Однако в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих эффективность Ванкомицина, в качестве препарата первой линии лечения энтероколита, вызванного C.difficile. Помимо меньшей эффективности в достижении клинической ремиссии в сравнении с Ванкомицином, при лечении Метронидазолом зачастую необходимо пролонгирование лечения до 14 дней в связи с отсроченным ответом на лечение, чаще возникают рецидивы в течение 30 дней после лечения, а также могут наблюдаться различные побочные эффекты, в том числе нейротоксичность при повторном и длительном применении. В РФ зарегистрирован Ванкомицин в форме порошка для приготовления раствора для инфузий и раствора для приема внутрь. (по данным Государственный Реестра Лекарственных Средств). При использовании раствора для лечения энтероколита, вызванного C.difificle, требуется стандартная суточная доза (1000 мг). Целью лечения является клиническое улучшение, нормализация лабораторных показателей, показателей методов визуализации брюшной полости (при наличии их изменений), эндоскопической картины (при псевдомембранозном колите) и предотвращение рецидива заболевания.