Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) у взрослых"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2024
По состоянию на 24.12.2024 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2026
Официально применяется с 01.01.2025 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское общество по изучению печени, Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского (НАСИБ)
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
34 страницы А4
Со всеми Приложениями

Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) – хроническое воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита D у лиц с наличием в крови поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg-позитивных лиц), продолжающееся более 6 месяцев, сопровождающееся высоким риском развития цирроза печени (ЦП), печёночных осложнений (декомпенсации, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), смерти, трансплантации печени).

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
  • 1.1. Определение заболевания или состояния
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния
• 2. Диагностика
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные исследования
    • Этап постановки диагноза
    • Этап перед началом этиотропного (противовирусного) лечения
    • Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения
    • Этап после завершения этиотропного (противовирусного) лечения
    • Этап диспансерного наблюдения
  • 2.4. Инструментальные исследования
    • Этап постановки диагноза
    • Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения
    • Этап диспансерного наблюдения
  • 2.5. Иные исследования
• 3. Лечение
  • 3.1. Консервативное лечение
    • 3.1.1. Этиотропное (противовирусное) лечение
    • 3.1.2. Симптоматическое лечение
  • 3.2. Хирургическое лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика
  • 5.1. Диспансерное наблюдение
  • 5.2. Профилактика: специфическая, неспецифическая
• 6. Организация оказания медицинской помощи
• 7. Дополнительная информация
• Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Этап постановки диагноза
  • Этап перед началом этиотропного (противовирусного) лечения
  • Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения
  • Этап после завершения этиотропного (противовирусного) лечения
  • Этап диспансерного наблюдения
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
  • Диагностика и определение показаний к этиотропному (противовирусному) лечению булевиртидом
  • Алгоритм этиотропного (противовирусного) лечения ХВГD в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение булевиртидом
• Приложение В. Информация для пациента
  • Распространённость гепатита D
  • Пути передачи вируса гепатита D
  • Группы риска заражения вирусом гепатита D
  • Сообщение о диагнозе близким людям
  • Меры предосторожности для предупреждения заражения близких людей
  • Лечение
  • Профилактика
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники
  • Приложение Г1. Шкала оценки степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью
  • Приложение Г2. Расчётные формулы индексов фиброза
  • Приложение Г3. Этиотропное (противовирусное) лечение хронического вирусного гепатита D

Термины и определения:

• Вирусологический ответ (ВО) – снижение уровня РНК ВГD на 2 и более log10 по сравнению с исходным уровнем во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – ВО-48).
• Полный вирусологический ответ (пВО) – снижение уровня РНК ВГD до неопределяемого (авиремия) во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – пВО-48), после завершения лечения.
• Частичный вирусологический ответ (чВО) – снижение уровня РНК ВГD на 1 log10 и более, но менее чем на 2 log10, по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – чВО-48).
• Биохимический ответ (БХО) – снижение или нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – БХО-48), после завершения лечения.
• Комбинированный вирусологический и биохимический ответ – снижение уровня РНК ВГD на 2 и более log10 по сравнению с исходным уровнем или до неопределяемого (если исходный уровень < 100 МЕ/мл) и нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови.
• Гистологический ответ – отсутствие прогрессирования или снижение степени некроза, воспаления, фиброза при повторном морфологическом исследовании ткани печени при биопсии по сравнению с исходным уровнем.
• Серологический ответ – снижение уровня и исчезновение поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B в крови, образование антител к HBsAg (HBsAg-сероконверсия), во время лечения, после завершения лечения.

Вирус гепатита D (ВГD) – РНК-содержащий вирус рода Deltavirus (дельтавирусы), дефектный вирус-спутник вируса гепатита В (ВГВ), не имеющий собственной оболочки, использующий для ее построения HBsAg (поверхностный антиген ВГВ). Геном ВГD образует одноцепочечная кольцевая РНК (наименьшая по размеру среди всех РНК-содержащих вирусов человека), с ней связан дельта-антиген (HDAg). Вирус не имеет собственных ферментных систем, использует полимеразы человека для репликации. ВГD не имеет собственных ферментных систем (полимераз), с чем связана невозможность разработки препаратов с прямым противовирусным действием. Вирус использует ДНК-зависимые РНК-полимеразы человека для репликации в гепатоцитах, при этом способен подавлять активность ДНК ВГВ полимеразы, репликацию ВГВ.

Проникновение ВГD в клетку осуществляется путём присоединения L-HBsAg оболочки вируса (pre-S1 домена, связанного с миристиновой кислотой) к NTCP (натрий-таурохолат котранспортному полипептиду), рецептору входа ВГD и ВГВ на базолатеральной мембране гепатоцита, выполняющему функцию транспортера желчных кислот. Другим механизмом распространения ВГD в печени является инфицирование делящихся гепатоцитов благодаря малым размерам генома.

Известны 8 генотипов ВГD, из которых наиболее распространён генотип 1, с доминированием в Европе и Северной Америке; 2 генотип превалирует в Азии, странах Ближнего Востока, Египте, 3 генотип (наиболее патогенный) – в Южной Америке, особенно в бассейне Амазонки, 4 генотип – в Японии, Китае, Тайване, 5-8 генотипы – в Африке, ввиду миграции обнаруживаются в последние годы в странах Европы. В России встречается преимущественно генотип 1, ассоциированный с тяжелым течением заболевания, прогрессированием в ЦП, развитием ГЦК; генотип 2 выявляется в Республике Саха (Якутия) (45% случаев).

Пути передачи ВГD аналогичны таковым для ВГВ: парентеральный (переливание крови, оперативные вмешательства, инъекционная наркомания), половой путь, от инфицированной матери к ребёнку в родах. Для эндемичных территорий по ХВГD характерно инфицирование родственников пациентов и формирование семейных очагов хронической инфекции, распространение ВГD среди членов одной семьи при тесном бытовом контакте. ВГD устойчив к высоким температурам, действию кислот и ультрафиолетового облучения, инактивируется щелочами, протеазами; многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.

Точная глобальная распространённость ВГD инфекции не ясна ввиду различий в чувствительности и специфичности применяемых тестов и отсутствия стандартизации тест-систем в соответствии с рекомендациями ВОЗ, низкой частоты тестирования маркеров ВГD у пациентов с ВГВ вследствие недоступности тестов или отсутствия осведомленности и настороженности специалистов; наблюдаются существенные различия в распространённости инфекции внутри отдельных стран, при этом зоны максимального распространения ВГD не совпадают с таковыми для ВГВ. Частота выявления антител к вирусу гепатита D в крови среди HBsAg-позитивных пациентов в мире колеблется от 4 до 15%, что соответствует 15-72 млн инфицированных.

Точная распространённость ХВГD в РФ неизвестна, поскольку пациенты с ВГD инфекцией не подлежали обязательной регистрации. Исходя из показателя распространённости в европейской части РФ в отдельных исследованиях (5% среди HBsAg-позитивных лиц), оценочное число инфицированных ВГD в РФ может достигать 125 000. Имеются эндемичные зоны с высокой распространённостью ВГD среди HBsAg-позитивных лиц: Республика Тыва (до 47%), Республика Саха (Якутия) (до 35%), Республика Дагестан (до 15%).

Распространённость ВГD устойчива, несмотря на вакцинацию против гепатита В, вследствие миграции населения из эндемичных зон в неэндемичные, наркомании (38% среди HBsAg-позитивных потребителей инъекционных наркотиков), рискованных половых контактов (17% среди HBsAg-позитивных лиц с рискованным половым поведением), продолжающегося внутрисемейного заражения в эндемичных очагах. Заболевание диагностируется на стадии цирроза печени у 27-82% пациентов (в клинических исследованиях) в связи с отсутствием раннего повсеместного тестирования маркеров ВГD у лиц с ВГВ.

Особенности кодирования заболевания или состояния: B18.0 – Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом. Классификация заболевания или состояния: 0 – без фиброза; 1 – слабовыраженный фиброз; 2 – умеренный фиброз; 3 – выраженный фиброз; 4 – цирроз.

ВГD вызывает развитие гепатита в виде коинфекции (при одновременном заражении ВГВ и ВГD с выздоровлением 90% пациентов в течение 6 мес.) и суперинфекции (при присоединении ВГD к уже имеющейся инфекции ВГВ с последующей хронизацией течения у 70-90% пациентов); при обоих вариантах возможно фульминантное течение ВГD инфекции. При ХВГD в зависимости от уровня репликации ВГD и ВГВ могут наблюдаться 3 варианта персистенции вирусов: 1) высокий уровень РНК ВГD и низкий, вплоть до неопределяемого, уровень ДНК ВГВ в крови (характерное подавление репликации ВГВ в присутствии ВГD) – наиболее частый вариант (2/3 пациентов), типично при HBeAg-негативном гепатите; 2) одинаковый уровень РНК ВГD и ДНК ВГВ (около 1/3 пациентов), в основном при HBeAg-позитивном гепатите, 3) высокий уровень ДНК ВГВ и низкий уровень РНК ВГD – редко встречающийся вариант.

ХВГD – наиболее тяжёлая форма хронического вирусного гепатита с неблагоприятным прогнозом у большей части пациентов, характеризуется преимущественно прогрессирующим течением со значительно более быстрым развитием ЦП (в течение 1-2 лет – у 15% пациентов, в течение 5-10 лет – у 70%) по сравнению с гепатитом В (5 лет – у 20%) и С (20 лет – у 10-20%), более высоким по сравнению с ХВГB риском развития печёночных осложнений – ГЦК (в 3,8 раза), печёночной недостаточности (в 3,8 раза), смерти (в 3,0 раза), трансплантации печени (в 7,1 раз), по данным мета-анализа 12 исследований, более частым наличием коморбидных состояний (гепатит С, ВИЧ-инфекция, внутривенная наркомания, курение, злоупотребление алкоголем, нарушения психики, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек). ХВГD в настоящее время является ведущей причиной смертности вследствие печёночных осложнений у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ.

Наличие виремии РНК ВГD является ведущим фактором смертности, обусловленной развитием печёночных осложнений (печёночной недостаточности, ГЦК). В связи с этим основной целью лечения ХВГD является подавление виремии РНК ВГD, направленное на улучшение прогноза заболевания.

Критерии установления диагноза/состояния: Диагноз ХВГD устанавливается при наличии в крови поверхностного антигена вируса гепатита B (HВsAg), антител к вирусу гепатита D (anti-ВГD), РНК вируса гепатита D (РНК ВГD) при выявлении методом ПЦР, клинических и лабораторных признаков поражения печени в течение 6 месяцев и более.

Медицинская помощь пациентам с ХВГD оказывается в рамках первичной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях и в условиях дневного стационара врачами-инфекционистами, врачами общей практики (семейными врачами), врачами-терапевтами, врачами-гастроэнтерологами; в рамках специализированной медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара и дневного стационара врачами-инфекционистами, врачами-гастроэнтерологами и другими врачами-специалистами. Пациенты с ХВГD должны находиться под пожизненным наблюдением.

Не менее 5% людей с хронической инфекцией ВГВ также инфицированы ВГD. Это только приблизительная цифра, поскольку многие страны не ведут учета распространенности гепатита D. Для вируса гепатита D характерно заражение через кожу и слизистые оболочки при контакте с инфицированными кровью или другими биологическими жидкостями. Это может произойти при переливании крови, применении нестерильных медицинских инструментов при повторном использовании, употреблении инъекционных наркотиков, от инфицированной матери ребенку в родах, при незащищенных половых контактах и при близких внутрисемейных контактах.