Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвлённой цепью (Метилмалоновая ацидемия/Ацидурия)"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2024
По состоянию на 12.07.2024 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2026
Официально применяется с 01.01.2025 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
56 страниц А4
Со всеми Приложениями

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) – генетически гетерогенная группа наследственных органических ацидурий, связанных с нарушением обмена метилмалоновой кислоты и кобаламина (витамина B12), сопровождающиеся нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • Поздняя (подростковая и взрослая) форма
    • Метаболический криз
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
    • 2.5.1. Консультации и наблюдение специалистов
    • 2.5.2. Дифференциальная диагностика
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Консервативное лечение
    • 3.1.1. Диетотерапия
    • 3.1.2. Медикаментозное лечение
    • 3.1.3. Лечение пациентов в период метаболического криза
  • 3.2. Хирургическое лечение
  • 3.3. Иное лечение
• 4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • Принципы организации медицинской помощи пациентам с ММА
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение А3.1. Схема метаболических процессов при метилмалоновой ацидемии
• Приложение А3.2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей
  • Минимальный безопасный уровень белка согласно FAO/WHO/UNU 2007 в зависимости от возраста (безопасные уровни потребления белка, среднее с поправкой на возраст + 2 SD)
  • Рекомендуемая потребность в макронутриентах у пациентов с ПА и ММА
  • Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей согласно FAO/WHO/UNU 2001 (WHO Technical Report Series 17-24 okt 2001)
• Приложение А3.3. Потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у пациентов с метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста
  • Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных метилмалоновой ацидурией в зависимости от возраста
  • Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (в 100 г сухой смеси)
• Приложение А3.4. Примеры расчётов питания для пациентов при инициации диетотерапии
• Приложение А3.5. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией
• Приложение А3.6. Метаболический контроль, мониторинг диетического лечения, нутритивного статуса и возможных отдалённых осложнений заболевания
• Приложение А3.7. Тактика пред- и послеоперационного ведения пациентов
• Приложение А3.8. Памятка пациента с метаболическим заболеванием
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Что такое метилмалоновая ацидемия/ацидурия?
  • Как часто встречается метилмалоновая ацидемия?
  • Как проявляется метилмалоновая ацидурия?
  • Как наследуется метилмалоновая ацидурия?
  • Как устанавливается диагноз метилмалоновой ацидурии?
  • Как лечат пациентов с метилмалоновой ацидурией?
  • Как лечат пациентов в период метаболического криза?
  • Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?
  • Как могут помогать родные и близкие?
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях

Метаболический криз – критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных метаболитов и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечётным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведёт к тяжёлому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит.

Также выделяют состояния, связанные с диетарным дефицитом витамина B12, при которых также может наблюдаться повышение метилмалоновой кислоты в крови и моче, а также пропионилкарнитина в пятнах высушенной крови. При этом дефицит витамина B12 у матери может приводить к биохимическим нарушениям у новорожденных и быть причиной положительных результатов при проведении неонатального скрининга.

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорожденных в странах Европы 1:48000-1:61000; половина случаев представлена B12-резистентными формами. В Российской Федерации частота заболевания на основании результатов расширенного неонатального скрининга за период 2023 г. составила 1:95000 живых новорожденных.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ), E71.1 – другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвлённой цепью; МКБ-11: 5C50.E0; OMIM: 251000; ORPHAcode: 27.

Выделяют изолированную ММА и ММА в сочетании с гомоцистинурией. Изолированная ММА подразделяется на B12-резистентную (около 1/2 случаев) и B12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. B12-резистентная форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжёлым волнообразным и кризовым течением особенно во время интеркуррентных инфекций и стрессовых состояний. По срокам появления первых признаков болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.

Диагностика метилмалоновой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений. Критериями установления диагноза метилмалоновой ацидемии/ацидурии является повышение уровня тиглилглицина, метилцитрата, 3-гидроксипропионовой и метилмалоновой кислот в моче, повышение пропионилкарнитина (C3) и/или соотношения C3/C2 в сухом пятне крови, результат молекулярно-генетической диагностики – выявление патогенных вариантов в генах MMUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC в гомозиготном/компаунд-гетерозиготном состоянии. В ряде случаев возможно подтверждение диагноза на основании только биохимических изменений, если не выявлены патогенные варианты с применением стандартных методов анализа. К таким вариантам относятся крупные делеции, вставки, глубокие интронные варианты, изменения в регуляторных областях генов.

Стратегия лечения пациентов заключается в снижении образования токсических метаболитов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета и специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина. Терапию дополняют назначением витаминов (группы B) (цианокобаламин) и биологически активными добавками (гидроксокобаламин). По показаниям назначают противоэпилептические препараты, симптоматическую терапию, коррекцию витаминной недостаточности.

При оказании медицинской помощи пациентам с ММА необходимо использовать мультидисциплинарный подход, что обусловлено как тяжестью состояния, так и поражением различных органов и систем. Пациентам с ММА, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Ведение пациентов с ММА предпочтительно проводить в специализированных центрах. Следует, при возможности, использовать стационарозамещающие технологии. Необходимо предусмотреть наблюдение и госпитализацию пациентов в многопрофильное ЛПУ.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.