Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Хронический вирусный гепатит B"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2024
По состоянию на 10.01.2025 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2026
Официально применяется с 01.01.2025 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Российское общество по изучению печени, Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В.И.Покровского (НАСИБ)
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
62 страницы А4
Со всеми Приложениями

Хроническая инфекция, вызываемая вирусом гепатита B (HBV-hepatitis B virus), может протекать как с развитием воспаления в ткани печени (гепатита), так и без признаков некровоспалительных изменений.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.5.1. По фазам инфекционного процесса
    • 1.5.2. По степени выраженности клинических проявлений
    • 1.5.3. По стадиям фиброза
    • 1.5.4. По степени активности воспаления в ткани печени
    • 1.5.5. По наличию осложнений (на стадии цирроза печени)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • Критерии установления диагноза заболевания/состояния
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
    • На этапе постановки диагноза
    • На этапе проведения ПВТ
    • На этапе диспансерного наблюдения
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Консервативное лечение
    • Показания к началу антивирусной терапии (Алгоритм 1)
    • Терапия нуклеотидами и нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы
    • Патогенетическая терапия
  • 3.2. Хирургическое лечение
• 4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • Форма помощи
  • Условия оказания медицинских услуг
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния), лечение особых групп пациентов
  • 7.1. Противовирусная терапия пациентов с реактивацией HBV-инфекции
  • 7.2. Этиотропная терапия и профилактика хронического гепатита В в посттрансплантационном периоде
  • 7.3. Противовирусная терапия пациентов с ХВГВ на стадии декомпенсированного цирроза печени
  • 7.4. Противовирусная терапия пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХВГВ
  • 7.5. Противовирусная терапия пациентов с коинфекцией ХВГС/ХВГВ
  • 7.6. Противовирусная терапия пациентов с коинфекцией ХВГВ/ХВГД
  • 7.7. Противовирусная терапия беременных пациенток с ХВГВ
  • 7.7. Противовирусная терапия работников здравоохранения с ХВГВ
  • 7.8. Противовирусная терапия пациентов с ХВГВ и ХБП, находящихся на диализе или после трансплантации почки
  • 7.9. Противовирусная терапия пациентов с ХВГВ и внепечёночными проявлениями
• Критерии оценки качества медицинской помощи
  • На этапе постановки диагноза
  • На этапе проведения ПВТ
  • На этапе диспансерного наблюдения
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Обследование пациентов с HBV-инфекцией, которым не показана терапия
  • Смена препарата при развитии резистентности к нему
  • Критерии токсичности
  • Схема мониторинга лабораторных показателей при проведении ПВТ с использованием аналогов нуклеоз(т)идов
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
  • Алгоритм 1. Алгоритм отбора пациентов для назначения терапии хронической HBV-инфекции
  • Алгоритм 2. Условия прекращения терапии противовирусными препаратами прямого действия (стоп-правила)
  • Алгоритм 3. Действия при неэффективности терапии
  • Алгоритм 4. Условия прекращения терапии препаратами интерферона (стоп-правила)
• Приложение В. Информация для пациента
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Оценка степени тяжести цирроза печени по шкале Child-Pugh, оценка выживаемости пациентов с циррозом печени на основе классификации по шкале Child-Pugh
  • Приложение Г2. Стадии фиброза печени по шкале METAVIR
  • Приложение Г3. Стадии фиброза печени по шкале Knodell
  • Приложение Г4. Расчёт индекса фиброза FIB-4
  • Приложение Г5. Расчёт индекса фиброза APRI
  • Приложение Г6. Расчёт индекса фиброза ФиброМакс
  • Приложение Г7. Малоинвазивный метод диагностики фиброза в печени ФиброТест

В настоящее время в международной классификации используется два термина: хроническая HBV-инфекции, при отсутствие клинико-лабороаторных признаков некровоспалителения в ткани печени, и хронический вирусный гепатит В (ХВГВ), при наличии таковых. Учитывая, что данные состояния являются фазами единого патологического процесса, в статистической номенклатуре используется термин ХВГВ.

Возбудителем ХВГВ является HBV, который представляет собой небольшой гепатотропный ДНК-вирус, относящийся к семейству Hepadnaviridae. Снаружи он покрыт липидной оболочкой, в которую встроен HBsAg (HBV surface antigen – поверхностный антиген вируса гепатита В). Оболочка окружает сердцевину-нуклеокапсид (core), включающую HBcAg (HBV core antigen – вирусный ядерный (сердцевинный) антиген). Внутри нуклеокапсида находится вирусная полимераза и вирусный геном, особенность которого состоит в том, что он представлен двойной цепью ДНК, одна из которых короче другой.

HBV способен интегрироваться в геном человека, что определяет его длительное персистирование и затрудняет эрадикацию данного инфекционного агента. Человек является единственным естественным хозяином для HBV. В организме человека HBV сначала неспецифически прикрепляется к гепарансульфату, находящемуся на клеточной мембране гепатоцита, после чего создаются условия для взаимодействия HBsAg с трансмембранным белком гепатоцита NTCP (sodium-taurocholate cotransporting polypeptide – полипептид, совместно переносящий натрий и таурохолат), который является рецептором для вируса, определяя его гепатотропность. Далее происходит эндоцитоз вируса. Мембрана эндосомы сливается с оболочкой вируса, освобождая в цитозоль нуклеокапсид, который далее траспортируется моторной системой микротрубочек гепатоцита к его ядру. Там нуклеокапсид освобождает вирусную ДНК, от которой отсоединяется ковалентно связанная с ней вирусная полимераза. Она достраивает меньшую из цепей ДНК вируса и ковалентно замыкает обе цепи, формируя ковалентно замкнутую кольцевидную ДНК (кзкДНК), которая служит матрицей для образования вирусных белков и прегеномной РНК. КзкДНК покрывается гистонами и негистонными белками, становясь своеобразной дополнительной микрохромосомой в ядре гепатоцита, где их может быть несколько десятков копий. КзкДНК весьма стабильна и может существовать довольно долго, также обеспечивая персистирование инфекции.

Часть молекул ДНК вируса встраивается в хромосомы гепатоцита в виде интегрированной ДНК, что может способствовать канцерогенезу. РНК-полимераза II гепатоцита осуществляет транкрипцию информационных РНК белков HBV, а также прегеномной РНК вируса, которые переправляются в цитоплазму гепатоцита, где прегеномная РНК вируса связывается с вирусной полимеразой и HBcAg, формируя незрелый нуклеокапсид. Внутри незрелого нуклекапсида вирусная полимераза по матрице прегеномной РНК сначала образует полную (-) ДНК цепь, а затем, используя уже последнюю как матрицу, – неполную (+) ДНК цепь, формируя таким образом зрелый капсид, который возвращается в ядро для пополнения пула кзкДНК вируса или отправляется в эндоплазматическую сеть, чтобы, покрывшись липидной оболочкой с HBsAg, покинуть клетку. При этом HBsAg образуется с большим избытком, его молекулы формируют агрегаты, которые также частично выделяются в кровь.

HBsAg в виде указанных агрегатов и как компонент вирусной оболочки присутствует в крови пациентов с первых недель инфицирования (за несколько недель до появления клинических и биохимических признаков заболевания) и до полного угнетения транскрипции вирусного генома. При благоприятном течении острого гепатита B это наблюдается в течение не более 6 месяцев заболевания. Если HBsAg персистирует в крови более 6 месяцев, это свидетельствует о развитии хронической HBV-инфекции.

В отличие от HBsAg, HBcAg не секретируется гепатоцитами и практически отсутствует в крови пациентов, но, тем не менее, организм вырабатывает антитела против данного антигена. Анти-HBc являются самыми первыми антителами, которые образуются в ответ на HBV-инфекцию: их можно обнаружить начиная с первого месяца после появления HBsAg в крови. В отличие от антител против других вирусных антигенов (HBsAg и HBeAg), они вырабатываются, как правило, у всех пациентов. Так как в вакцине для профилактики вирусного гепатита B содержится только HBsAg, в ответ на её введение вырабатываются только антитела против HBsAg. Инфицирование HBV практически всегда сопровождается образованием анти-HBc, которые не вырабатываются в ответ на вакцинацию, причём эти антитела сохраняются в крови на протяжении многих лет даже после элиминации HBsAg и вирусной ДНК из крови, поэтому наличие этих антител в крови является надёжным маркером имевшегося контакта организма с HBV. В случае отсутствия стерилизационного ответа может происходить реактивация HBV-инфекции при развитии приобретённого иммунодефицита или лекарственной иммуносупрессии, что диктует необходимость обследовать таких пациентов на анти-HBc.

Помимо структурных белков вирусный геном кодирует также экскреторный антиген HBeAg, точная функция которого пока не установлена, но показано, что его содержание в крови является показателем активности репликации вирусного генома. Элиминация этого антигена из крови, особенно с последующим появлением анти-HBe (HBe-сероконверсия), является показателем снижения активности вируса и заразности пациента. Выделяют 10 генотипов HBV (A-J), различных по последовательности генома на 8% и более. Генотипы A и D широко распространены в Африке, Европе, России и Индии, генотипы B и C – в Азии.

ХВГВ, вызванный вирусом генотипов C и D, имеет больший риск прогрессирования, чем вызванный генотипом А. Частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg выше у пациентов с генотипом А по сравнению с генотипами C и D. Ответ на терапию интерферонами зависит от генотипа, в отличие от ответа на применение противовирусных препаратов прямого действия (нуклеозидов и нуклеотидов – ингибиторов обратной транскриптазы. Так как вирусная полимераза при создании генома новых вирионов часто ошибается, вирус довольно активно мутирует и со временем у одного инфицированного в организме образуется несколько генетически различных квазивидов возбудителя.

Сам вирус не оказывает цитопатического эффекта и повреждение гепатоцитов при инфекции в основном обусловлено не самим вирусом, а реакцией на него иммунной системы. В зависимости от её выраженности возможны следующие исходы HBV-инфекции. Если она адекватная и своевременная, происходит элиминация циркулирующих в крови вирусов и угнетение их репликации в гепатоцитах, что приводит к выздоровлению после острой инфекции. Если иммунный ответ слишком выраженный и/или несвоевременный, это приводит к массивной гибели гепатоцитов и развитию острого фульминантного гепатита В, достаточно часто со смертельным исходом. В случае замедленного или неполноценного иммунного ответа, в том числе за счёт истощения функции NK-звена, происходит хронизация инфекции.

По оценкам ВОЗ, в 2019 г. в мире насчитывалось 296 млн. больных хроническим гепатитом В. В настоящее время за счёт активного внедрения вакцинации наблюдается некоторое снижение заболеваемости. Заболеваемость ХВГВ на территории РФ в 2000-2009 гг. стабилизировалась на уровне 14,0-16,0 на 100 тыс. населения. С 2010 г. наметилась тенденция к снижению заболеваемости ХВГВ в Российской Федерации. В 2018 г. выявлено 13615 новых случаев ХВГВ, показатель заболеваемости составил 9,28 на 100 тыс. населения. В 2019 г. в России заболеваемость ХВГВ существенно снизилась и составила 8,6 на 100 тыс. населения. Отмечается возможное влияние пандемии COVID-19 на показатель заболеваемости ХВГВ вследствие недостаточного выявления новых случаев заболевания: так в 2020 и 2021 году заболеваемость ХВГВ составила 4,36 и 5,1 на 100 тыс. населения, а в 2022 году данный показатель составил 8,3 на 100 тыс. населения. В 2023 году показатель заболеваемости составил 8,4 на 100 тыс. населения. Эпидемический процесс, проявляющийся хроническими формами инфекции, играет ведущую роль в поддержании непрерывности процесса. Заболеваемость ХВГВ приближается в некоторых регионах к 1000 на 100000, т.е. составляет около 1% численности всего населения. Наиболее высокие уровни наблюдаются в самой активной социальной возрастной группе 30-39 лет.

HBV весьма устойчив во внешней среде: при комнатной температуре он сохраняется 3 месяцев, в холодильнике – 6 месяцев, в высушенной плазме – 25 лет. Источником инфекции является человек. Хотя вирус можно выявить практически из всех биологических жидкостей заражённого, реальную эпидемиологическую опасность представляют только кровь и сперма. В естественных условиях инфекция передаётся половым путём, при бытовых контактах ран с инфицированной кровью и вертикально, преимущественно при родах. Инфицирующая доза возбудителя весьма мала, поэтому возможна передача через невидимые невооружённым глазом микрокапли крови, попавшие на микроскопические раны кожи и слизистых оболочек, например, при использовании общих расчёсок, мочалок и прочих гигиенических предметов.

При вагинальном сексе основным фактором риска выступает травматизация половых путей женщины и половых органов мужчины. Поскольку прямая кишка не приспособлена для сексуальных сношений, при анальном сексе риск её травматизации довольно высок, что предопределяет более высокий риск инфицирования при таких контактах. Риск инфицирования при поцелуе крайне низок, но оно возможно при попадании крови из кровоточащих дёсен инфицированного на ранки слизистой оболочки ротовой полости партнёра.

Риск перинатального инфицирования без проведения профилактики составляет 85-90% для HBeAg-положительных матерей и 30% для HBeAg-отрицательных. Инфицирование плода внутри матки происходит редко. Как правило, заражение имеет место в результате попадания крови матери в ранки плода при их травмировании в процессе прохождении последнего по родовым путям. Кесарево сечение снижает риск инфицирования более чем на треть. Хотя HBsAg выявляется в грудном молоке, при проведении двойной профилактики передачи возбудителя новорожденным грудное вскармливание считается безопасным.

Кроме того, вирус может передаваться при многократном использовании инструментов для внутривенного введения наркотиков, медицинских манипуляциях, бытовом или косметологическом травмировании слизистых оболочек и кожи. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, среди инфицированных HBV 38% имели множественные гетеросексуальные связи, 11% – анальные гомосексуальные контакты, 15% использовали внутривенные психоактивные вещества, у 12% в анамнезе было оперативное вмешательство, у 4% – чрескожные процедуры (татуаж, пирсинг и прочее), 2% имели длительный бытовой контакт с инфицированным, менее 1% – гемодиализ или переливания крови, около 1% были медицинскими работниками.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: B18.1 – Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента. Применявшийся ранее код Z22.5 для носителей вирусного гепатита был исключён из последнего пересмотра МКБ-10.

У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется или при обследовании в рамках предоперационной или предгоспитализационной подготовки или по поводу диспепсических явлений, как правило, не связанных прямо с наличием ХВГВ. От времени инфицирования до установления диагноза может пройти несколько лет. Достаточно часто заболевание проявляется астеновегетативным синдромом, который выражается в слабости, выраженной утомляемости, нервозности, сниженной работоспособности. В ряде случаев первым проявлением заболевания являются иммунологически обусловленные внепечёночные состояния: артрит и артралгии, миозит, миокардит, перикардит, интерстициальные заболевания лёгких, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, узелковый полиартериит и другие васкулиты, анемия, панцитопения, полинейропатия, криоглобулинемия. Облегчает диагностику появление желтухи, что является нечастым проявлением заболевания. У достаточного числа пациентов диагноз устанавливается только после манифестации осложнений ЦП: кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и развития асцита. При физикальном осмотре при отсутствии желтухи патологических знаков может не выявляться вообще, или же они могут ограничиться только незначительной гепатомегалией.

У нелеченых пациентов с ХВГВ риск развития ЦП в течение 5 лет составляет 10-20%, при ЦП риск декомпенсации в течение 5 лет – 20%, риск развития ГЦК при ЦП составляет 2-5% за год. Следует помнить, что ГЦК может развиться и у пациентов, получающих эффективную терапию. К факторам риска развития ГЦК при HBV-инфекции относят: наличие ЦП, выраженный и длительный воспалительный процесс в печени, старший возраст, мужской пол, генетическую предрасположенность (ГЦК в семейном анамнезе), активное курение, сочетанное поражение печени (алкоголь, другие гепатотропные вирусы, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и другие), высокие вирусная нагрузка и содержание HBsAg в крови, генотип С вируса, его мутации.