Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Другие нарушения накопления липидов (Дефицит лизосомой кислой липазы)"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2023
По состоянию на 22.05.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2025
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское трансплантологическое общество
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
44 страницы А4
Со всеми Приложениями

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) – прогрессирующее наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект гена LIPA, кодирующего фермент лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), приводящий к накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в органах и тканях. Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом. Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении ферментов (в том числе и рекомбинантных) пациентам с наследственным дефектом метаболизма.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.6.1. Клиническая картина при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 1.6.2. Клиническая картина при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)
    • 1.6.3. Заболевания со сходной с ДЛКЛ клинической картиной
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • Критерии установления диагноза и состояния
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
    • 2.2.1. Физикальное обследование при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 2.2.2. Физикальное обследование при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
    • 2.3.1. Лабораторные диагностические исследования при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 2.3.2. Лабораторные диагностические исследования при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
    • 2.4.1. Инструментальные диагностические исследования при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 2.4.2. Инструментальные диагностические исследования при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев
  • 2.5. Иные диагностические исследования
    • 2.5.1. Иные диагностические исследования при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 2.5.2. Иные диагностические исследования при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Патогенетическое лечение
    • 3.1.1. Патогенетическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 3.1.2. Патогенетическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), в возрасте старше 6 месяцев
  • 3.2. Симптоматическое лечение
    • 3.2.1. Симптоматическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 3.2.2. Симптоматическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)
  • 3.3. Хирургическое лечение
    • 3.3.1. Хирургическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)
    • 3.2.2. Хирургическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев
  • 3.4. Паллиативная помощь
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
    • Пренатальная диагностика ДЛКЛ
  • 5.2. Диспансерное наблюдение
    • 5.2.1. Диспансерное наблюдение у пациентов с БВ
    • 5.2.2. Диспансерное наблюдение у пациентов с БНЭХ
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • Показания для плановой госпитализации
  • Показания для экстренной госпитализации
  • Показания к выписке пациента из медицинской организации
  • Принципы организации медицинской помощи пациентам с ДЛКЛ
  • Особенности организации медицинской помощи пациентам с инфантильной формой ДЛКЛ (Болезнью Вольмана)
  • Особенности организации медицинской помощи пациентам с БНЭХ
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Критерии качества при БВ
  • Критерии качества при БНЭХ
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи
  • Прочие нормативно-правовые документы, с учётом которых разработаны клинические рекомендации
  • Сравнение проявлений инфантильной формы ДЛКЛ (болезни Вольмана) и болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)
  • Дифференциальная диагностика НАЖБП и ДЛКЛ
  • Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови
  • Особенности при инфузионной терапии
  • Хранение и транспортировка биоматериала
  • Рекомендованные объёмы введения себелипазы альфа
  • Расшифровка примечаний
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Почему возникает заболевание?
  • Что нарушается в метаболизме при ДЛКЛ?
  • Как проявляется ДЛКЛ?
  • Какие у этого заболевания бывают осложнения?
  • Как устанавливают в лаборатории диагноз ДЛКЛ?
  • Какой прогноз у пациентов с ДЛКЛ?
  • Как лечат пациентов с ДЛКЛ?
  • Терапия является пожизненной или можно пройти несколько курсов и вылечить болезнь?
  • Чего стоит опасаться при назначении себелипазы альфа?
  • Можно ли лечить заболевание другими препаратами, которые снижают уровень холестерина или помогают работе печени?
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях

ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание связано с мутациями гена LIPA, который картирован на 10 хромосоме (10q23.31). В международной базе данных по мутациям человека описано около 100 мутаций в гене LIPA, приводящих к нарушению функции фермента. При ДЛКЛ нонсенс-мутации, крупные перестройки гена, мутации со сдвигом рамки считывания, в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии, как правило, выявляют при тяжелых формах заболевания. Наиболее распространённый патогенный аллель – синонимичная замена, нарушающая сайт сплайсинга в экзоне 8 c.894G > A (E8SJM-1G > A), является причиной заболевания в более чем половине опубликованных случаев. Наличие данного варианта в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии сохраняет 3-5% остаточной активности ЛКЛ.

В норме попавшие в лизосому путём рецептор-опосредованного эндоцитоза нейтральные жиры (эфиры холестерина и, в меньшей степени, триглицериды) под воздействием ЛКЛ расщепляются до свободного холестерина и жирных кислот. Эти липиды и их окисленные производные вступают во взаимодействие с факторами транскрипции (стериновым регуляторным элементом связывания белков – СРЭСБ), которые непосредственно модулируют экспрессию генов, вовлеченных в синтез и захват холестерина, а также липогенез. При отсутствии или снижении активности ЛКЛ эфиры холестерина, триглицериды не распадаются и накапливаются в лизосомах. Соответствующий недостаток свободного холестерина в клетке приводит к СРЭСБ-опосредованной стимуляции эндогенного синтеза холестерина ингибированию гидроксиметилглутарил-коэнзим A (ГМГ-КоA) редуктазой и эндоцитоза посредством рецепторов ЛПНП. Параллельно с этим увеличивается синтез аполипопротеина B (АпоB) и значительно повышается образование холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение экспрессии ГМГ-КоA редуктазы является первичным результатом СРЭСБ-2-опосредованного внутриклеточного уменьшения холестерина, приводя к увеличению уровня свободного холестерина.

Таким образом, накопление эфиров холестерина и триглицеридов в органах и тканях сопровождается дислипидемией: в сыворотке крови определяется повышенный уровень холестерина, ЛПНП, уровень ЛПВП соответствует норме или снижен. У части пациентов регистрируется гипертриглицеридемия. При наиболее тяжелой, младенческой форме ДЛКЛ – болезни Вольмана активность фермента составляет менее 1% от нормы, что приводит к быстрому массивному накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах многих органах и тканях, в первую очередь в печени, селезенке, надпочечниках, ворсинах кишечника, костном мозге, лимфатических узлах, в макрофагах ретикуло-эндотелиальной системы, что обуславливает полисистемные проявления болезни. При болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ) – фенотипе ДЛКЛ, характеризующемся более медленным прогрессированием и вариабельностью клинических проявлений – in vitro определяется остаточная активность ЛКЛ в диапазоне 1-12% от нормы.

Распространённость ДЛКЛ вариабельна в зависимости от факторов этнической принадлежности и географического положения. Считается, что частота ДЛКЛ составляет в среднем 1:40000-1:300000 живых новорожденных. Частота встречаемости младенческой формы заболевания в 2-2,5 раза ниже и составляет 1 на 100000-500000 живорожденных новорожденных. Исследования по изучению частоты встречаемости ДЛКЛ в России проводились в г. Москва. Данный показатель составил примерно 1:70000 новорожденных.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E75.5 Другие нарушения накопления липидов.

Выделяют две основные формы ДЛКЛ: инфантильная (болезнь Вольмана) – с манифестацией в первые 6 месяцев жизни; болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев (наиболее часто в 2-5 лет). Следует отметить, что ДЛКЛ – это спектр клинических фенотипов с разным характером течения и прогнозом болезни.

ДЛКЛ представляет собой различные фенотипы от быстро прогрессирующей летальной младенческой формы и тяжёлых детских вариантов с серьёзными осложнениями, например, циррозом и печёночной недостаточностью в подростковом возрасте, до субклинических, мягких форм, проявляющихся в более старшем возрасте.

При ДЛКЛ фермент лизосомная кислая липаза (ЛКЛ) не работает, что приводит к накоплению в особых клеточных органеллах, называемых лизосомами, таких крупных молекул как триглицериды и эфиры холестерина. В норме триглицериды и эфиры холестерина расщепляются в лизосомах, а образующиеся жирные кислоты и холестерин усваиваются организмом для строительства новых клеток и для пополнения энергии. У пациентов с ДЛКЛ из-за недостатка активности ЛКЛ клетки настолько переполняются нерасщепленными молекулами, что они перестают выполнять свои функции. Больше всего таких нефункционирующих клеток находится в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов, надпочечниках, но поражаются также и другие органы и ткани. Со временем, например, печень, значительно увеличивается в размерах, перестает функционировать, после чего орган зарастает соединительной тканью с переходом в цирроз. А повышение уровня холестерина в крови сопряжено с повышенным риском заболеваний сердца, а также рядом других заболеваний, вызванных нарушением проходимости артерий.