Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Острые порфирии"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2024
По состоянию на 27.11.2024 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2026
Официально применяется с 01.01.2025 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Национальное гематологическое общество, РОО "Общество специалистов по нервно-мышечным заболеваниям", Российское общество детских онкологов и гематологов
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
36 страниц А4
Со всеми Приложениями

Порфирии – группа редких наследственных метаболических заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект функциональной активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.2.1. Патогенез атаки острой порфирии
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.6.1. Боли в животе
    • 1.6.2. Острая автономная дисфункция
    • 1.6.3. Неврологические симптомы
    • 1.6.4. Фотодерматоз
    • 1.6.5. Редкие симптомы атаки ОП
  • 1.7. ОП у детей
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • Критерии установления диагноза
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Лечение гемином
  • 3.2. Лечение большими дозами углеводов
  • 3.3. Плазмаферез
  • 3.4. Нутритивная поддержка
  • 3.5. Исключение действия порфириногенных факторов
  • 3.6. Симптоматическая терапия
  • 3.7. Коррекция водно-солевого баланса
  • 3.8. Ведение пациентов с осложнённой атакой ОП
  • 3.9. Ведение пациенток с регулярными менструально-ассоциированными атаками
  • 3.10. Профилактическая терапия гемином
  • 3.11. Трансплантация печени
  • 3.12. Ведение беременности у пациенток с ОП
  • 3.13. Ведение пациентов с поздними осложнения ОП
    • Артериальная гипертензия
    • Хроническая почечная недостаточность
    • Гепатоцеллюлярная карцинома
• 4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение
• 6. Организация оказания медицинской помощи
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
  • Члены ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
  • Члены Общества специалистов по нервно-мышечным болезням
  • Члены Российского общества детских гематологов и онкологов
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Методология сбора доказательств
  • Окончательная редакция
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
  • Приложение Б1. Алгоритм диагностики и лечения острой атаки острой порфирии
  • Приложение Б2. Алгоритм лабораторных исследований для подтверждения диагноза ОП
• Приложение В. Информация для пациента
  • Пациентки с регулярными менструально-ассоциированными атаками
  • Беременность
  • Поздние осложнения ОП
  • Диспансерное наблюдение
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Шкала N 1. Визуально-аналоговая шкала боли

Острые порфирии – группа порфирий, при которых латентный генетический дефект при воздействии провоцирующих (порфириногенных) факторов проявляется избыточным накоплением в печени предшественников порфиринов, аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), обладающих выраженными нейротоксическими эффектами и опосредующих развитие острого приступа заболевания (атака) с широким спектром нейровисцеральных симптомов.

В основе развития острых порфирий лежат мутации генов, ответственных за синтез ферментов цикла биосинтеза гема в печени. Все острые порфирии, за исключением крайне редкой формы, обусловленной дефицитом АЛК дегидратазы, являются аутосомно-доминантными заболеваниями с неполной пенетрантностью.

Для всех форм острых порфирий характерна лишь частичная недостаточность ферментной активности, и в физиологических условиях остаточной активности фермента хватает для поддержания нормального гомеостаза гема. Для развития острого приступа необходимо воздействие провоцирующих факторов, чаще нескольких последовательно. К установленным провоцирующим (порфириногенным) факторам относятся многие лекарственные препараты, алкоголь, инфекции, колебания гормонального фона (менструальный цикл, беременность) и гипогликемия, т.е. факторы, способные стимулировать синтез гема гепатоцитами. Основной механизм действия порфириногенных факторов, по-видимому, связан с повышенной потребностью в синтезе цитохрома P450 или других гемопротеинов и, как следствие, интенсификацией синтеза гема, что условиях недостаточной активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема проявляется накоплением токсичных концентраций порфиринов и развитием острого приступа порфирии.

Вся симптоматика атак острой порфирии, включая боли в животе, является проявлением вегетативной и моторной полиневропатии, а также диффузно-очагового поражения ЦНС (энцефалопатии). В настоящее время обсуждаются несколько потенциальных механизмов транзиторного повреждения нервной системы во время атаки:

• прямой нейротоксический эффект высокой концентрации АЛК;
• опосредованный эффект АЛК из-за структурного сходства с тормозными нейротрансмиттерами – ГАМК и глутаматом, и утратой их тормозного эффекта в ЦНС при избытке АЛК;
• цитотоксические эффекты свободных радикалов вследствие их повышенной продукции, обусловленной энолизацией и аутооксидацией избыточного количества АЛК;
• вероятный дефицит гем-содержащих ферментов в нервной ткани.

Течение атаки, включая начальные проявления и последовательность симптомов, присоединяющихся при прогрессировании атаки, вероятно, связано с различной степенью проницаемости гемато-неврального и гемато-энцефалического барьеров для предшественников порфиринов. Отсутствие барьера для автономных нервов и высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера в области гипоталамуса и лимбической области, могут служить объяснением дебюта атаки с автономной дисфункции и легких аффективных расстройств. При прогрессировании атаки происходит нарушение функциональной целостности гемато-неврального барьера с развитием моторной полиневропатии и, далее, гемато-энцефалического барьера, что проявляется отеком головного мозга с МРТ-признаками обратимых симметричных очаговых изменений.

Распространённость острых порфирий в странах Западной Европы составляет 1-10: 100000 населения, тогда как носительство мутантного гена может быть существенно выше (1-2 на 10000 человек), т.к. пенетрантность заболевания варьирует от 1 до 60%. Самая частая из острых порфирий – ОПП, составляет более 85% всех случаев острой порфирии. Распространённость вариегатной порфирии составляет около 1.3:100000 населения, наследственной копропорфирии – еще меньше, в мировой литературе опубликовано менее 400 случаев. Самой редкой является порфирия, обусловленная дефицитом АЛК дегидратазы, описано меньше 10 случаев этого заболевания. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание редко проявляется до пубертатного возраста, а также в менопаузе. Атаки порфирии у мужчин возможны, но встречаются гораздо реже, чем у женщин.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Рубрика "E80.2: Другие порфирии" включает в себя все четыре нозологические единицы острых порфирий.

Гем синтезируется в каждой аэробной клетке человека. В 90% местом синтеза гема являются костный мозг, где из него образуется гемоглобин, и печень, где гем участвует в синтезе ферментов (цитохромы, пероксидазы и др.), участвующих в процессах детоксикации, в том числе метаболизме лекарственных препаратов (CYP 450). В зависимости от места преимущественной продукции и накопления порфиринов и их предшественников, порфирии подразделяются на эритропоэтические и печёночные.

Клиническая картина атаки острой порфирии (ОП) характеризуется острым началом в виде сочетания интенсивных болей в области живота без перитонеальных знаков и/или спины с одним или более симптомом острой автономной дисфункции, таких как синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, запор, тошнота, рвота, парез мочевого пузыря. Дополнительными симптомами атаки ОП являются:

• гипонатриемия вследствие синдрома неадекватной секреции АДГ,
• вялые симметричные парезы вследствие острой моторной полиневропатии,
• когнитивные, поведенческие нарушения, эпилептические припадки вследствие острой энцефалопатии.

Обязательным критерием является отсутствие других причин для появления указанных симптомов, а также более, чем 5-кратное повышение концентрации ПБГ в моче, собранной в острую фазу заболевания. Вариабельность перечисленных симптомов – значительна как по степени выраженности каждого из них, так и по возможному их сочетанию. Именно сочетание указанных симптомов является ключевым для того, чтобы заподозрить атаку острой порфирии и провести исследование мочи на ПБГ с целью подтверждения или исключения данного диагноза. Более, чем 5-кратное повышение уровня ПБГ в моче в сочетании с типичной клинической картиной заболевания, позволяют диагностировать атаку острой порфирии и незамедлительно начать лечение.

Диагноз острой порфирии основывается на совокупности клинических симптомов и биохимических данных, зарегистрированных во время атаки заболевания. В бессимптомной фазе заболевания диагноз может быть установлен на основании результатов исследования ДНК и, в некоторых случаях, биохимического анализа.

В дебюте заболевания жалобы могут носить самый разнообразный характер, но чаще всего больные жалуются на сильные боли в животе, изменение окраски мочи, развитие запора. Нарушение сна на фоне беспричинной тревоги может предшествовать болям в животе, особенно у пациентов с циклическими атаками. В продвинутой стадии атаки (2-3 недели от появления первых симптомов) пациенты жалуются на резкую слабость в конечностях, потерю способности к активным движениям из-за нарастающих парезов мышц, изменение тембра голоса и даже афонию.

Началу заболевания предшествует воздействие порфириногенных факторов: приём алкоголя, похудание, стрессы, респираторные и кишечные инфекционные заболевания, приём лекарственных препаратов с высокой порфириногенной активностью. Атаки часто развиваются в предменструальном периоде, а также на фоне нарушенного менструального цикла. При активном расспросе, можно выявить похожие (но более лёгкие) атаки в прошлом (периодические боли в животе), регрессировавшие самостоятельно.

Целью терапии является прерывание прогрессии атаки ОП. Показаниями к началу лечения, направленного на подавление синтеза АЛК и ПБГ, служат симптомы, характерные для атаки ОП, и повышение показателей порфиринового обмена.