Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Мукополисахаридоз тип VI"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2021
По состоянию на 19.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2023
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
46 страниц А4
Со всеми Приложениями

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами) – наследственная лизосомная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы B) приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Патогенетическое лечение
  • 3.2. Симптоматическое лечение
  • 3.3. Хирургическое лечение
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Пренатальная диагностика МПС VI
  • 5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с МПС VI
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • 6.1. Показания для госпитализации в медицинскую организацию
    • 6.1.1. Показания для плановой госпитализации
    • 6.1.2. Показания для экстренной госпитализации
  • 6.2. Показания к выписке пациента из стационара
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Экономический анализ
  • Метод валидизации рекомендаций
  • Описание метода валидизации рекомендаций
  • Консультация и экспертная оценка
  • Рабочая группа
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи
  • Приложение А3.1. Классификация мукополисахаридозов
  • Приложение А3.2. Выраженность клинических проявлений МПС VI в разном возрасте
  • Приложение А3.3. Частота проведения обследования у пациентов с МПС VI типа
  • Приложение А3.4. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови
    • Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови
    • Особенности при инфузионной терапии
    • Хранение и транспортировка биоматериала
  • Приложение А3.5. Тест 6 минутной ходьбы (6mtx)
  • Приложение А3.6. Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с аллергической реакцией на препарат
  • Приложение А3.7. Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилактической реакцией
  • Приложение А3.8. Расшифровка примечаний
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Синдром Марото-Лами
  • Патогенез
  • Наследование синдрома Марото-Лами
  • Как устанавливают диагноз?
  • Клинические проявления синдрома Марото-Лами
  • Раннее развитие, рост
  • Внешние особенности
  • Скелет, опорно-двигательная и костно-суставная система
  • Органы дыхания
  • Ротовая полость и зубы
  • Сердечно-сосудистая система
  • Брюшная полость
  • Нервная система
  • Орган зрения
  • Орган слуха
  • Лечение, наблюдение и плановые обследования
  • Наблюдение, плановые обследования и тесты
  • Магнитная резонансная томография
  • Рентгенография
  • Симптоматическое лечение
  • Скелет и опорно-двигательная система костно-суставная система
  • Хирургическое лечение
  • Орган слуха
  • Сердечно-сосудистая система
  • Инфекции
  • Диетотерапия
  • Патогенетическая терапия
  • Взрослая жизнь
  • Где в России занимаются диагностикой и лечением
  • Узнать больше
  • Общественные организации и фонды России
  • Помощь семьи
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Шкала субъективной оценки переносимости физической нагрузки (шкала Борга) (Borg scale)

Синдром Марото-Лами, мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью суставов, множественным дизостозом, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжёлом течении болезни – к летальному исходу.

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма. Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом. Мукополисахаридозы (МПС) – группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящим к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы B) приводит к нарушению деградации дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы B обнаруживается во всех тканях. Ген ARSB, кодирующий арилсульфатазу B, картирован в хромосомной области 5q14. МПС VI наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС VI типа происходит накопление дерматансульфата.

МПС VI типа – редкое наследственное заболевание, средняя частота в мире составляет 1:300000-1:400000 живых новорожденных. В отдельных странах частота МПС VI может быть выше, что связано с генетическими особенностями популяции. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E76.2 – Мукополисахаридоз VI типа.

Выделяют 3 клинические формы МПС VI в зависимости от возраста дебюта, скорости прогрессирования и степени поражения различных органов и систем: при тяжелой форме дебют заболевания – в возрасте 1-3 лет, при среднетяжелой – с 6 лет, при легкой – после 20 лет. Это разделение довольно условно. МПС VI представляет скорее континуум клинических фенотипов от легкого до тяжёлого. Отличительной характеристикой этого типа МПС является отсутствие интеллектуальных нарушений.

МПС VI – разнообразное по своим клиническим проявлениям заболевание и у пациентов могут наблюдаться различные по степени тяжести и скорости прогрессирования поражения органов и систем. Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрублением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, постепенно прогрессирующей деформацией позвоночника, грудной клетки и конечностей, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности.

Основными признаками болезни являются низкий рост, лицевые дисморфии (огрубление черт лица), деформация позвоночника и бочкообразная деформация грудной клетки, множественные контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы. При этом типе МПС интеллект не страдает. Внешний вид пациента при тяжелой форме МПС VI характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный – 150 см), диспропорциональным телосложением – низкорослость с укорочением туловища. Отмечается изменение черт лица – крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия. При лёгкой форме заболевания огрубление черт лица, деформации скелета и задержка роста выражены в меньшей степени. Характерны уплотнение и утолщение кожи, жёсткие волосы, умеренный гирсутизм.

Диагноз МПС тип VI устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями. Пациентам с установленным диагнозом МПС II проводится динамическое наблюдение.

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС VI включают определение активности фермента арилсульфатазы B, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

Лечение МПС тип VI включает как патогенетическое лечение назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип VI предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, врача-кардиолога, врача-оториноларинголога, врача-офтальмолога, врача-пульмонолога врача-хирурга, врача-нейрохирурга, врача-ортопедо-травмотолога, врача-стоматолога, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача лечебной физкультуры, врача-физиотерапевта и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания, а также медицинских психологов.

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачом-оториноларингологом, врачом-хирургом, врачом-травмотологом-ортопедом, врачом-офтальмологом, врачом-кардиологом, врачом-пульмонологом, врачом-неврологом и т.д.), но и логопедом, медицинским психологом и работниками паллиативных служб. Пациенты с МПС VI должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в круглосуточном/дневном стационаре 21-28 дней. Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно.

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологом-реаниматологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости – эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.

Синдром Марото-Лами или мукополисахаридоз VI (МПС VI) – одна из самых редких форм мукополисахаридозов (МПС). Впервые заболевание описали в 1963 году два французских врача Марото и Лами, они считали, что это вариант другого мукополисахаридоза (синдрома Гурлер (МПС I) с сохранным интеллектом). В своей статье авторы описали наиболее тяжелую форму МПС VI, позже выяснилось, что это заболевание очень многоликое и существуют разные, в том числе более легкие, формы болезни. МПС VI – очень редкое заболевание, можно даже сказать, ультраредкое. По оценкам специалистов, оно встречается всего лишь у одного из 300000-400000 новорожденных. За прошедшие годы был создан специальный препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из её проявлений. Однако, наряду с применением этого препарата, необходимо не забывать, о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации, а главное – позитивном отношении к жизни пациента и членов его семьи.

При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани. ГАГ – это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав суставов и сухожилий, клапанов сердца. В норме происходит постоянный процесс образования "новых" ГАГ и расщепление "старых". Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того, чтобы расщепить ГАГ, ферменты работают по очереди, друг за другом, и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части.

У всех пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления определенного ГАГ. У пациентов с МПС VI типа отсутствует фермент, называемый арилсульфатаза B, который необходим для расщепления ГАГ – дерматансульфата. Нерасщепленный дерматансульфат накапливается в клетках, нарушая их работу. Дерматансульфат находится, главным образом, в костях и соединительной ткани и его накопление, прежде всего, вызывает множество проблем связанных со скелетом. МПС VI типа относится к лизосомным болезням накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул), таких, как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных формах болезни нарушаются разные стадия расщепления этих макромолекул.

Синдром Марото-Лами – относится к наследственным заболеваниям и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена (по одному от каждого из родителей). Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребёнка с МПС VI в семье, где уже есть пациенты детского возраста, составляет 25% на каждую беременность. Все семьи с МПС VI должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальные исследования. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. Подтверждающая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции ГАГ в моче и измерении активности ферментов в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. Для МПС VI проводят определение активности арилсульфатазы B. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена). Проведение лабораторной диагностики для подтверждения диагноза крайне необходимо, так как от этого зависит выбор лечения, прогноз течения заболевания и определение типа наследования болезни.

Синдром Марото-Лами – прогрессирующее мультисистемное заболевание и у пациента бывают поражены не только скелет и суставы, страдают также нервная система, органы зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-легочная системы. Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Марото-Лами различна. Известны и крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно лёгкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Марото-Лами не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни. Основная задача врачей, близких и самого пациента с синдромом Марото-Лами – сделать жизнь максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания. Далее приведены основные проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с синдромом Марото-Лами, но это не означает, что они обязательно будут у каждого пациента. Заболевание протекает очень по-разному, даже в одной семье.