Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2023
По состоянию на 15.03.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2025
Официально применяется с 01.01.2024 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Ассоциация детских ревматологов, Ассоциация медицинских генетиков
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
141 страница А4
Со всеми Приложениями

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) (CAPS) – моногенные (наследственно обусловленные) аутовоспалительные заболевания (АВЗ), характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы, глазными нарушениями (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов – от артралгий до персистирующего артрита, вовлечением центральной и периферической нервной системы, развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40% больных), почечной недостаточности, возможного летального исхода. Эти заболевания практически всегда сопровождаются повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, САА), тогда как аутоантитела (РФ, АНФ и др.) отсутствуют.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для CAPS при наличии молекулярно-генетического исследования
    • 1.5.2. Клинические классификационные критерии CAPS Eurofever/PRINTO
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.6.1. Клиническая картина семейного холодового аутовоспалительного синдрома
    • 1.6.2. Клиническая картина синдрома Макла-Уэллса
    • 1.6.3. Клиническая картина синдрома CINCA/NOMID
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Обследование пациентов с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические синдромы
    • 2.1. Жалобы и анамнез
    • 2.2. Физикальное обследование
    • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
    • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
    • 2.5. Иные диагностические исследования
  • 2.2. Обследование пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами с подозрением на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром пациентам с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами
  • 2.3. Обследование пациентов с подтвержденным диагнозом криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в стадии активной болезни с целью назначения/коррекции терапии
    • 2.3.1. Лабораторные диагностические исследования
    • 2.3.2. Инструментальные диагностические исследования
    • 2.3.3. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1.2. Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами
  • 3.2. Хирургическое лечение
  • 3.3. Немедикаментозное лечение
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в условиях стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии
  • 5.3. Диспансерное наблюдение пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в амбулаторно-поликлинических условиях
  • 5.4. Онконастороженность у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами условиях лечения ГИБП в сочетании (или без) ГКС
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • 6.1. Показания к госпитализации и выписке пациентов
    • 6.1.1. Подозрение на криопирин-ассоциированные периодические синдромы
    • 6.1.2. Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома, активная стадия
    • 6.1.3. Установленный диагноз криопирин-ассоциированный периодический синдром с активным гемофагоцитарным синдромом
    • 6.1.4. Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома в стадии ремиссии
  • 6.2. Нормативно-правовые документы, в соответствии с которыми оказывается медицинская помощь детям с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
  • 7.1. Исходы и прогноз
• Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Организационно-технические условия оказания медицинской помощи
  • Критерии оценки качества первичной диагностики для установления диагноза криопирин-ассоциированные периодические синдромы
  • Критерии оценки качества диагностики гемофагоцитарного синдрома
  • Критерии оценки качества обследования пациентов с установленным диагнозом криопирин-ассоциированного периодического синдрома перед назначением/коррекцией патогенетической терапии
  • Критерии оценки качества лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов
  • Критерии оценки качества лечения гемофагоцитарным синдрома у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами
  • Критерии оценки качества диспансерного наблюдения пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в условиях стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии
  • Критерии оценки качества диспансерного наблюдения пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в амбулаторно-поликлинических условиях
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория
  • Описание методов, использованных для анализа доказательств
  • Экономический анализ
  • Метод валидации рекомендаций
  • Описание метода валидации рекомендаций
  • Консультация и экспертная оценка
  • Авторский коллектив
  • Основные рекомендации
    • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
    • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
    • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Сроки проведения контроля эффективности терапии CAPS
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Что такое криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS)?
  • Как часто встречается это заболевание?
  • Каковы причины заболевания?
  • Является ли это заболевание наследственным?
  • Является ли это заболевание инфекционным?
  • Каковы основные симптомы?
  • Одинаково ли проявляется заболевание у всех детей?
  • Диагностика и лечение
    • Как диагностируется данное заболевание?
    • Можно ли лечить или излечить это заболевание?
    • Каковы методы лечения?
    • Каков долгосрочный прогноз заболевания?
  • Повседневная жизнь
    • Как может болезнь повлиять на ребёнка и повседневную жизнь семьи?
    • Как насчёт школы?
    • Как насчёт спорта?
    • Как насчёт диеты?
    • Может ли климат влиять на течение болезни?
    • Можно ли ребёнку делать прививки?
    • Как насчёт половой жизни, беременности, контрацепции?
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI
  • Приложение Г2. Индекс активности CAPS (DAS-MWS)
  • Приложение Г3. Индекс повреждений при аутовоспалительных заболеваниях (ADDI)

Термины и определения:

• Аутовоспалительные синдромы – группа наследственных моногенных заболеваний, характеризующихся не провоцируемыми приступами воспаления и проявляющихся лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую (артриты, сыпи, серозиты, поражение ЦНС и др.,) при отсутствии аутоиммунных и инфекционных причин.
• Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА, англ. – ANCA) – аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Встречаются при так называемых АНЦА-ассоциированных заболеваниях, в том числе при АНЦА-ассоциированных васкулитах.
• Антинуклеарный фактор (АНФ) – аутоантитела, направленные против растворимых компонентов клеточного ядра (рибонуклеопротеинов), составляют целое семейство (более 200 разновидностей) антинуклеарных (антиядерных) антител (АНА).
• Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП, синонимы – анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР) – гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин.
• Антитела к Scl-70 – антисклеродермальные антитела к негистоновому хромосомному белку Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразы I с молекулярной массой 70 кДа, антитела к топоизомеразе I.
• Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, характеризующиеся селективным действием на определенные механизмы развития хронического воспаления, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов.
• Интерлейкины (ИЛ) – группа цитокинов, опосредующих активацию и взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, а также регулирующих процессы миело- и эритропоэза.
• Ревматоидный фактор (РФ) – аутоантитела, реагирующие в качестве аутоантигена с собственными иммуноглобулинами G, подвергшимися изменениям под влиянием какого-либо агента (например, вируса).
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – группа лекарственных препаратов, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Подразделяются на селективные (с-НПВП) и неселективные (н-НПВП) ингибиторы фермента циклооксигеназы.
• Увеит – воспалительное заболевание сосудистой оболочки глаза.
• Увеит передний (иридоциклит) – воспалительное поражение передних отделов увеального тракта.
• Энтезит – воспаление entheses, в определенной точке, где сухожилия и связки прикрепляются к кости.
• Юношеский (ювенильный) анкилозирующий спондилит (ЮАС) – хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом их в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов.
• Юношеский (ювенильный) [лат. Juven lis – молодой, юный] – свойственный молодежи; молодой, юношеский.

CAPS наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются одним из родителей – носителем аномальной копии гена (у каждого человека 2 копии всех генов). Риск передачи мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50%. CAPS обусловлены мутацией гена NLRP3 (известный также как CIAS1, NALP3, PYPAF1, CATERPILLER1.1), который расположен на длинном плече 1-й хромосомы и кодирует белок криопирин. Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR), содержит пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен (NBS), домен, включающий повторяющиеся участки, богатые лейцином (LRR). Состоит из 1034 аминокислотных остатков, молекулярная масса 117,9 кДа. Образует олигомеры молекул в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев связывается с адаптерным белком ASC. Криопирин играет ключевую роль в развитии генетически детерминированного воспалительного ответа, при активации способен связываться с другими белками с образованием крупного молекулярного комплекса – инфламмасомы – в макрофагах и нейтрофилах.

Инфламмасома – многобелковый олигомерный комплекс, участвующий в активации воспалительного ответа, включает NLRP3 (криопирин), вспомогательный белок ASC (апоптоз-ассоциированный регуляторный белок) и прокаспазу-1; способствует продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-18); стимулируют пироптоз – особый вид программируемой клеточной гибели; в норме обеспечивает защиту от чужеродных микроорганизмов (бактерий и вирусов). Мутации гена NLRP3 приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы NLRP3, повышению экспрессии ИЛ-1, развитию клинической картины аутовоспалительного заболевания. С гиперпродукцией провоспалительного цитокина ИЛ-1 связывают развитие клинических проявлений болезни (лихорадка, сыпь и другие) и патологических изменений лабораторных показателей (лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка, СОЭ, SAA). Мутация гена NLRP3 обнаруживается у 60% пациентов с CAPS, у 50-70% с MWS и 65-75% с CINCA/NOMID. Описаны семейные случаи заболевания. Большинство случаев CINCA/NOMID-спорадические.

Сведения о распространённости CAPS в мире различны и часто недостоверны в связи с недостаточной информированностью врачей и гиподиагностикой. Распространённость CAPS в зависимости от варианта и региона проживания различается, но в целом составляет 1-3 случая на 1000000. По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS. В США распространенность CAPS составляет около 1:1000000, хотя формальных исследований не проводилось, и вероятное число не диагностированных случаев, особенно MWS, может быть большим. Во Франции частота встречаемости MWS составляет 1: 360000. Возраст дебюта для FCAS и CINCA/NOMID очень ранний (практически с рождения), MWS может дебютировать как в детском возрасте, так и у взрослых, в 2/3 случаев – развивается у детей старшего возраста и подростков. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Обострения напрямую связаны с воздействием холода при FCAS. Холод может являться триггером для развития воспалительных эпизодов для MWS, однако чаще такой взаимосвязи не прослеживается. CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической класификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Индивидуального кода МКБ10 у данной группы заболеваний нет. По основному осложнению заболевание согласно международной базе данных ORPHANET относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E85.0. В качестве альтернативного кода диагноза возможно использовать для группы CAPS код M08.2, что имеет принципиальное значение и обеспечит правомочные основания оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи в условиях стационаров ревматологического профиля.

CAPS представлены тремя вариантами отличающимися по тяжести течения, прогнозу и характеру формирующихся осложнений: 1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU); синдром Макла-Уэллса (Muckle-Wells Syndrome, MWS); хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutaneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID). В настоящее время их рассматривают как клинические варианты одной болезни с различной выраженностью признаков и степенью тяжести патологического процесса и исхода. FCAS встречается достаточно редко, протекает часто доброкачественно и не приводит к развитию серьезных жизнеугрожающих состояний. MWS и CINCA/NOMID являются наиболее тяжёлыми по проявлениям, исходам и прогнозу. Все три варианта CAPS представляют собой различные клинические варианты течения заболевания с клинической картиной разной степенью выраженности: от легкой до тяжелой. Общими симптомами являются: лихорадка, уртикароподобная сыпь, поражение опорно-двигательного аппарата, центральной и периферической нервной системы, органа зрения, развитие амилоидоза почек (у 20-40% больных) и почечной недостаточности. Возможен летальный исход.

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) представляют собой группу редких аутовоспалительных заболеваний, которая включает семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS) и хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA), известный также под названием младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID). Эти синдромы были первоначально описаны как отдельные нозологические формы, несмотря на некоторые клинические сходства: у пациентов часто присутствуют перекрестные симптомы, включая лихорадку, кожную сыпь, напоминающую крапивницу, и поражение суставов различной степени тяжести, связанное с системным воспалением. Большинство пациентов имеют симптомы с рождения, однако FCAS и MWS могут проявляться как в детском, так и в зрелом возрасте. Эти три болезни представляют собой континуум по степени тяжести: FCAS является легким заболеванием, CINCA/NOMID – наиболее тяжелым, а больные MWS имеют промежуточный фенотип. При исследовании этих патологий на молекулярном уровне были продемонстрированы мутации в одном и том же гене при всех трех заболеваниях (1,2 из информации для пациентов). Первым и основным симптомом всех CAPS является кожная сыпь. Ее, как правило, первой замечают в младенческом возрасте. Интенсивность её различается у отдельных пациентов и зависит от активности заболевания.

КАПС – очень редкое заболевание, поражающее только несколько человек на миллион, но весьма вероятно, что эта оценка занижена. КАПС встречается по всему миру. Заболевания группы КАПС носят генетический характер. Ген, отвечающий за эти 3 нозологические единицы (FCAS, MWS, CINCA/NOMID), называется NLRP3 и кодирует белок, называемый криопирином. Этот белок играет ключевую роль в развитии воспалительной реакции организма. Нарушения в этом гене влекут за собой повышенную функцию указанного белка (так называемое усиление функции) и повышение воспалительных реакций. Эти усиленные воспалительные реакции вызывают клинические симптомы, наблюдаемые при КАПС. У 40% больных CINCA/NOMID мутации в гене NLRP3 не выявляются. Существует определённая степень корреляции между генотипом и фенотипом, мутации могут быть патогенными и значимыми (высокопенетрантными) и неясной значимости, обуславливающие неполную и не очень тяжёлую картину заболевания. Дополнительные генетические и экологические факторы могут также влиять на тяжесть и симптомы болезни.

CAPS наследуются как аутосомно-доминантное заболевание. Это означает, что болезнь передается одним из родителей, у которого имеется заболевание и который является носителем аномальной копии гена NLRP3. Родители также могут быть носителями мутации, не имея признаков заболевания. Поскольку у каждого человека имеется 2 копии всех наших генов, риск передачи мутировавшей копии гена NLRP3 от родителя, который является его носителем, а значит и риск передачи болезни каждому ребёнку, составляет 50%. Могут возникать и мутации de novo (новые); в этих случаях ни один из родителей не имеет заболевания и не является носителем мутации в гене NLRP3, но нарушение гена NLRP3 появляется при зачатии. В таком случае риск развития CAPS у другого ребёнка носит случайный характер. Заболевания, входящие в группу CAPS, не являются инфекционными.

Сыпь – ключевой симптом при всех трех заболеваниях – как правило, этот симптом отмечается в первую очередь. Независимо от того, какой именно синдром развился у пациента, он имеет одни и те же характеристики: это мигрирующая макулезно-папулезная сыпь (по типу крапивницы), которая, как правило, не сопровождается зудом. Интенсивность кожной сыпи может варьировать от пациента к пациенту и в зависимости от активности заболевания.

Среди больных CAPS наблюдается чрезвычайно высокая вариабельность по степени тяжести заболевания. FCAS является лёгким заболеванием с хорошим долгосрочным прогнозом. MWS – более серьёзное заболевание, так как оно может привести к развитию глухоты и амилоидоза. CINCA/NOMID – самое тяжелое заболевание. Среди этой группы вариабельность существует также в зависимости от тяжести неврологического поражения и вовлеченности суставов. Члены одной семьи, страдающие CAPS, могут иметь разные симптомы и варьирование степени тяжести.

Диагностика CAPS основана на клинических симптомах перед тем, как будет генетическое подтверждение. На первых этапах болезни это диагноз исключения. Дифференциальная диагностика проводится с инфекционными, онкогематологическими, ревматологическими заболеваниями и другими схожими по симптомам заболеваниями. Диагноз ставят на основании истории заболевания, клинических симптомов, лабораторных признаков и результатов дополнительного инструментального обследования (офтальмологическое – осмотр на щелевой лампе, рентгенологическое, сурдологическое – исследование слуха, анализ спинномозговой жидкости при необходимости (люмбальная пункция), Лабораторное обследование включает определение уровня острофазовых маркеров заболевания: СОЭ, С-реактивный белок, сывороточный амилоид-А (SAA), которые существенно повышены. Важен также учет семейного анамнеза и наличие похожей симптоматики у родственников. Генетический анализ для выявления мутации в гене NLRP3 проводится для окончательного подтверждения диагноза.

Болезни группы CAPS невозможно излечить, так как они являются генетическими заболеваниями. Тем не менее, благодаря значительному прогрессу в понимании этих нарушений, теперь стали доступны новые перспективные препараты для лечения CAPS, которые в настоящее время изучаются с целью определения их долгосрочного эффекта.