Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS) (Другие уточнённые нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2023
По состоянию на 16.03.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2025
Официально применяется с 01.01.2024 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Ассоциация детских ревматологов, Ассоциация медицинских генетиков
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
146 страниц А4
Со всеми Приложениями

TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS) - наследственный моногенный периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (ФНО) TNFRSF1A и проявляющийся периодическими эпизодами лихорадки различной длительности, болезненными высыпаниями, интенсивными болями в животе и в груди, поражением глаз и др.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS при наличии молекулярно-генетического исследования
    • 1.5.2. Клинические классификационные критерии TRAPS Eurofever/PRINTO
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Обследование пациентов с подозрением на периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
  • 2.2. Обследование пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли с подозрением на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром пациентам с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
  • 2.3. Обследование пациентов с подтверждённым диагнозом периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в стадии активной болезни с целью назначения/коррекции терапии
    • 2.3.1. Лабораторные диагностические исследования
    • 2.3.2. Инструментальные диагностические исследования
    • 2.3.3. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Консервативное лечение
    • 3.1.1. Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
  • 3.2. Хирургическое лечение
  • 3.3. Немедикаментозное лечение
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, в условиях стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии
  • 5.3. Диспансерное наблюдение пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в амбулаторно-поликлинических условиях
  • 5.4. Онконастороженность у пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в условиях лечения ГИБП в сочетании (или без) ГКС
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • 6.1. Показания к госпитализации и выписке пациентов
    • 6.1.1. Подозрение на периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
    • 6.1.2. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, активная стадия
    • 6.1.3. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
    • 6.1.4. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
  • 6.2. Нормативно-правовые документы, в соответствии с которыми оказывается медицинская помощь детям с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния), исходы и прогноз
• Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Организационно-технические условия оказания медицинской помощи
  • Критерии оценки качества первичной диагностики для установления диагноза периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
  • Критерии оценки качества диагностики гемофагоцитарного синдрома
  • Критерии оценки качества обследования пациентов с установленным диагнозом периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли перед назначением/коррекцией патогенетической терапии
  • Критерии оценки качества лечения периодического лихорадочного синдрома, обусловленного мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
  • Критерии оценки качества лечения гемофагоцитарным синдрома у пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли
  • Критерии оценки качества диспансерного наблюдения пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в условиях стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии
  • Критерии оценки качества диспансерного наблюдения пациентов с периодическим лихорадочным синдромом, обусловленным мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, в амбулаторно-поликлинических условиях
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI
  • Приложение Г2. Индекс повреждений при аутовоспалительных заболеваниях (ADDI)

Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, обусловлено гетерозиготной мутацией гена TNFRSF1A, расположенного на коротком плече 12-й пары хромосом и кодирующего рецептор ФНО I типа (55 кДа). Патогенез TRAPS сложен и включает множество не взаимоисключающих механизмов. Возможно, что некоторые из этих механизмов специфичны для мутаций, что объясняет неоднородность патологических процессов и клинических проявлений, связанных с TRAPS. Наиболее патогенные мутации приводят к замене остатка цистеина на другую аминокислоту в доменах (CRD) внеклеточной части рецептора 1 ФНО (TNFR1), следствием чего является исчезновение дисульфидных связей, как при мутации C88Y. Более распространенные варианты мутаций, такие как R92Q и P46L, обычно связаны с более мягкими клиническими фенотипами, а также могут быть выявлены у клинически здоровых лиц.

Частота встречаемости TRAPS точно не установлена. Заболевание является орфанным и распространенность по некоторым данным составляет 1: 1000000. Тем не менее, это редкое заболевание встречается в популяциях североевропейского происхождения с распространённостью 1/100000. TRAPS не ограничивается какой-либо одной этнической группой, а фактически встречается с такой же частотой в нескольких других этносах. По данным международного регистра Eurofever/Eurotraps число больных TRAPS в 2013 г. составило 158 (105 взрослых и 53 ребёнка).

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: в соответствии с действующей классификацией TRAPS относится к III Классу МКБ10 "Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм" с кодом МКБ-10 D89.8 "Другие нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках".

Большинство пациентов заболевают в детском возрасте (медиана - 4 года), однако имеются случаи дебюта у взрослых. У большинства пациентов отмечаются периодические атаки лихорадки, сопровождающиеся серозитом (болями в животе и/или груди), миалгиями с или без типичной мигрирующей сыпи, иногда кольцевидными высыпаниями, периорбитальным отёком, конъюнктивитом, артралгиями и артритом, повышением уровня СОЭ, CРБ. У некоторых пациентов симптомы заболевания и острофазовые маркеры имеют пролонгированный характер и сохраняются между атаками. Атаки TRAPS могут провоцироваться эмоциональными и физическими стрессами, инфекциями, травмой, гормональной перестройкой, слабостью, вакцинацией. Однако, в большинстве случаев триггерный фактор остается неизвестным.

Во время приступов безболезненные кожные поражения могут развиваться на туловище или конечностях и могут мигрировать дистально проявляющееся периодическими эпизодами лихорадки значительной длительности, болезненными высыпаниями, интенсивными болями в животе и в груди, поражением глаз и др. Эти эпизоды возникают либо спонтанно, либо после незначительных триггеров (стресс, инфекция, физические упражнения и т.д.). Кожные проявления могут проявляться эритемой, отёчными бляшками и крапивницей. Вовлечение глаз может проявляться в виде конъюнктивита, периорбитального отека (весьма специфичная особенность) или увеита.

Серозное воспаление (плеврит, перитонит) встречается довольно часто. Боли в животе и артралгии являются частыми симптомами. Наиболее частые клинические проявления TRAPS включают: лихорадку (96%), боль в животе (70%), миалгию (69%), артралгию (69%), эритематозную сыпь (60%), острый конъюнктивит (37%), периорбитальный отёк (28%). Со временем может развиться вторичный амилоидоз с почечными и печёночными проявлениями. Частота развития амилоидоза без лечения составляет 15-25%. Наибольший риск развития амилоидоза наблюдается у пациентов с патогенными вариантами, влияющими на цистеиновые остатки или носителей p.T79M (T50M) варианта, в результате более длительных приступов и более выраженного воспаления. Высокий уровень AA протеина в крови - индикатор отложения амилоида. Протеинурия и почечная недостаточность развиваются у 80-90% пациентов с амилоидозом, в то время как отложение амилоида в щитовидной железе, миокарде, печени и селезенке развивается реже.

TRAPS является редким наследственным генетическим заболеванием, которое характеризуется повторяющимися эпизодами повышения температуры тела, мышечными и суставными болями, припуханием суставов, болью в животе, головной болью и кожной сыпью. Частота развития обострений TRAPS колеблется от одного в несколько недель до одного в несколько лет. Длительность приступов составляет от 7 до 20 дней. Симптомы заболевания в разных случаях могут различаться. На поздних стадиях заболевания может отмечаться нарушение функции почек. Подобные случаи можно наблюдать у членов одной и той же семьи.

Основными симптомами являются повторяющиеся приступы лихорадки, которые, как правило, длятся две-три недели, но иногда могут продолжаться в течение более или менее длительного времени. Эти эпизоды сопровождаются ознобом и интенсивной болью мышц туловища и верхних конечностей. Типичная сыпь имеет красный цвет, отличается болезненностью и отражает воспаление подлежащего участка кожи и мышц. Большинство пациентов в начале приступа испытывают глубокие спазматические мышечные боли, интенсивность которых постепенно нарастает, и они начинают мигрировать в другие части конечностей, с последующим появлением сыпи. Сыпь также может носить кольцевидный характер с ажурными краями. Часто у больных отмечаются боли в животе разной степени выраженности, сопровождающиеся тошнотой и рвотой.

Для TRAPS-синдрома характерны воспаление оболочки, покрывающей переднюю часть глаза (конъюнктивы) или припухлости вокруг глаз, хотя этот симптом может наблюдаться и при других заболеваниях. Описаны также боли в груди, вызванные воспалением плевры (оболочки, окружающей легкие) или перикарда (оболочки, окружающей сердце). Характерной также является жалоба на боль в области мошонки. Часто возникают артралгии в крупных суставах, редко - артриты (асимметричные моно-олигоартриты крупных суставов), тендиниты (единичные случаи). Тип и продолжительность симптомов и обострений заболевания существенно различаются у разных пациентов.

У некоторых пациентов, особенно в зрелом возрасте, болезнь протекает волнообразно и имеет субхроническое течение, характеризующееся вспышками боли в животе, суставными и мышечными болями, глазными проявлениями с повышением температуры тела или без него и стойким повышением лабораторных показателей воспаления. TRAPS сохраняется на протяжении всей жизни, но с возрастом эпизоды заболевания становятся легче и реже. Амилоидоз является наиболее тяжелым долгосрочным осложнением при TRAPS-синдроме, отмечающимся у 10-15% больных. Амилоидоз обусловлен накоплением в ткани циркулирующего вещества, которое вырабатывается во время воспаления и называется сывороточным амилоидом A. Отложение амилоида A в почках приводит к потере большого количества белка с мочой и прогрессированию почечной недостаточности. Риск амилоидоза обусловлен типом мутации: носительство патогенных аллелей, приводящих к замене цистеинового остатка в белковой молекуле - продукте гена, создают наибольший риск.

Проявления TRAPS-синдрома варьируют от одного пациента к другому в плане продолжительности каждого приступа и длительности бессимптомных периодов. Сочетание основных симптомов также варьирует. Возможно, эти различия отчасти объясняются действием генетических факторов.

В первую очередь проводится дифференциальная диагностика для исключения других заболеваний, характеризующихся рецидивирующей лихорадкой, в том числе инфекций, злокачественных новообразований и иных воспалительных хронических заболеваний, включая другие аутовоспалительные заболевания, такие как семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) и дефицит мевалонат-киназы (MKD). Опытный врач заподозрит TRAPS-синдром на основании клинических симптомов, выявленных в ходе объективного осмотра, и семейного анамнеза. Лабораторное обследование включает определение уровня острофазовых маркеров заболевания: СОЭ, C-реактивный белок, сывороточный амилоид-A (SAA), которые существенно повышены. Эти анализы периодически повторяются, когда у ребенка проходят симптомы, чтобы проконтролировать, пришли ли эти показатели в норму. Анализ мочи также имеет целью определить присутствие в ней белка и красных клеток крови. Во время приступов возможны временные изменения. У пациентов с амилоидозом высокие уровни белка в моче присутствуют постоянно. Генетический анализ для выявления мутации в гене TNFRSF1A проводится для окончательного подтверждения диагноза в специализированных генетических лабораториях.

Полное излечение невозможно, потому что TRAPS-синдром является генетическим заболеванием. TRAPS-синдром - это пожизненное заболевание, хотя интенсивность приступов лихорадки может снижаться с возрастом и может наблюдаться более выраженное хроническое и волнообразное течение. К сожалению, эти изменения не предотвращают возможное развитие амилоидоза.