Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Болезнь Фабри"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2019
По состоянию на 23.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2021
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
35 страниц А4
Со всеми Приложениями

Болезнь Фабри (БФ) или болезнь Андерсона-Фабри – наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления (ЛБН), обусловленное снижением или отсутствием активности фермента альфа-галактозидазы A (АГАЛ). Дефицит фермента приводит к накоплению гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов. Заболевание носит прогрессирующий мультисистемный характер, характеризуется снижением качества и продолжительности жизни. Без соответствующего лечения смертельный исход, как правило, наступает на 4-5-м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Патогенетическое лечение
  • 3.2. Симптоматическая терапия
  • 3.3. Хирургическое лечение
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию
  • Показания к экстренной госпитализации в медицинскую организацию
  • Показания к выписке пациента из медицинской организации
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Клинические проявления
  • Причины болезни Фабри
  • Как устанавливают диагноз
  • Лечение
  • Роль семьи и пациента
    • Для пробанда мужского пола
    • Для пробанда женского пола
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Выраженность клинических проявлений БФ в разном возрасте
  • Приложение Г2. Дифференциальная диагностика болезни Фабри
  • Приложение Г3. Критерии назначения ФЗТ
  • Приложение Г4. Критерии отмены ФЗТ
  • Приложение Г5. Мониторирование пациентов с болезнью Фабри
  • Приложение Г6. Забор биоматериала для проведения диагностики в пятнах высушенной крови
    • Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови
    • Особенности при инфузионной терапии
    • Хранение и транспортировка биоматериала

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма. Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Причиной возникновения БФ являются мутации гена GLA, кодирующего фермент альфа-галактозидазу A (GLA; EC 3.2.1.22, АГАЛ). Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Xq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов. К настоящему времени идентифицировано более 600 вариантов в гене GLA, в том числе около 500 патогенных мутаций, изменяющих свойства и стабильность АГАЛ. Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. БФ наследуется по X-сцепленному типу.

Первичным биохимическим дефектом при БФ является недостаточность фермента АГАЛ, который отщепляет терминальный остаток альфа-галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах разных клеток (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, эпителиальные клетки большинства органов, центральной нервной системы, сердца) гликосфинголипидов.

БФ относится к редким заболеваниям. Частота болезни в различных странах варьирует в широких пределах (от 1 на 117000 до 1 на 476000 живых новорожденных). Частота новых случаев БФ, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, составила в Италии 1:3100, а на Тайване 1:2400. Вероятно, что более распространённым является лёгкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа. При проведении скрининга групп высокого риска у мужчин и женщин с ранним инсультом доля БФ составила 4,2% и 2,15%, соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения – 0,9-3,9% и 1,1-11,8%, с терминальной почечной недостаточностью – 0,33% и 0,10%.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E75.2 – Другие сфинголипидозы (болезнь Фабри). БФ относится к ЛБН, подгруппе сфинголипидозов. С клинической точки зрения выделяют две формы БФ – классическую (дебют в любом возрасте, мультисистемное поражение) и неклассическую (позднее начало, изолированное поражение одной системы органов: головного мозга, сердца или почек).

Диагноз БФ устанавливается на основании совокупности анамнестических и клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетических исследований). Заподозрить БФ проще при наличии классического варианта – системного заболевания с поражением почек, сердца, кожи, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, органа зрения. Однако поражение сердца или почек может быть единственным проявлением БФ. У таких пациентов отсутствуют какие-либо симптомы заболевания в детском возрасте. Диагностировать атипичные варианты БФ можно только путем скрининга групп риска. Предполагать БФ следует у всех пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка неясного происхождения и инсультом, развившимся в молодом возрасте (до 40 лет).

Дифференциальная диагностика ангиокератом. Выявление ангиокератом является важным диагностическим "ключом" при БФ. Во время кризов, сопровождающихся лихорадкой и болями, ангиокератомы могут быть приняты за петехиальную сыпь, что приводит к установлению ошибочного диагноза менингита. Дифференциальный диагноз следует также проводить с наследственной геморрагической телангиэктазией Рендю-Ослера-Вебера, с ангиокератомой Фордайса, ангиокератомой Мибелли и ограниченной невиформной ангиокератомой туловища. Ангиокератомы также встречаются и при других лизосомных болезнях накопления: болезни Шиндлера, фукозидозе, ганглиозидозе, аспартатглюкозаминурии и сиалидозе.

Болевой синдром при БФ часто сопровождается субфебрильной лихорадкой и повышенной СОЭ, что часто приводит к установлению "ложных" диагнозов: ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, артритов, эритромелалгии, синдрома Рейно. При изолированном поражении почек мочевой синдром может ошибочно интерпретироваться как хронический латентный гломерулонефрит или интерстициальный нефрит. Сердечно-сосудистая система: симптомы сходны с кардиомегалией или аритмией неясного генеза. Офтальмологические нарушения: с помощью щелевой лампы выявляют помутнение роговицы в виде завитков. Желудочно-кишечный тракт: желудочно-кишечные симптомы при БФ имеют сходство с синдромом раздраженного кишечника, болезнью Крона.

Спектр возможных жалоб у пациентов с БФ может быть весьма широким и зависит от формы заболевания (классической или неклассической), пола пациента (у женщин заболевание обычно протекает в более легкой и стертой форме), возраста манифестации болезни и индивидуальных особенностей течения заболевания.

Для патогенетического лечения БФ разработана ферментная заместительная терапия, но всем пациентам одновременно проводится симптоматическое лечение основных осложнений заболевания.

По симптоматической терапии БФ нет рандомизированных контролируемых исследований. В публикациях приведены рекомендации, которые отражают экспертное мнение специалистов из разных стран и опыт лечения разных когорт пациентов в разных клиниках. Применение большинства препаратов для терапии невропатической боли для детей и взрослых проводится "вне инструкции", поэтому не представлены в виде тезиса-рекомендации. Однако препараты могут быть назначены пациентам по решению врачебной комиссии. У пациентов с хронической невропатической болью и акропарестезиями следует по возможности устранить факторы, провоцирующие появление боли, например, большие физические нагрузки, эмоциональный стресс, изменение температуры.

При болезни Фабри страдают практически все системы органов. У многих наблюдаются нейропатическая боль (жгучие боли в кистях и стопах, усиливающиеся в жаркую погоду, при физической нагрузке), кожные проявления (ангиокератомы), нарушение потоотделения (гипо-, ангидроз), поражение периферической и центральной нервной системы (инсульт), почек, сердца, органа зрения (вихревидная кератопатия), желудочно-кишечного тракта. При классической форме заболевание начинается в 4-12 лет и характеризуется периодическими болями преимущественно в кистях и стопах, иногда боль локализуется в животе и приступы напоминают аппендицит. Боли усиливаются при повышении температуры тела, физических нагрузках, в жаркую и холодную погоду. Боли могут протекать по типу кризов. С возрастом болевые кризы обычно уменьшаются.

Одним из ярких симптомов являются ангиокератомы, которые есть практически у всех пациентов. По размеру это небольшие, с булавочную головку, образования – красного или багрового цвета, плоские или приподнятые над поверхностью кожи. Чаще всего появляются ангиокератомы в нижней части живота, распространяясь на другие участки тела. Они не причиняют особого беспокойства – только если не затрагивают всю поверхность тела. Поражение почек при БФ наблюдается практически у всех мужчин и у многих женщин после 40 лет, что приводит к почечной недостаточности и требует проведение гемодиализа. У многих пациентов с возрастом развивается гипертрофия миокарда, катаракта и нарушение слуха. Сходные случаи заболеваний в семье, почечная недостаточность, ранние инсульты, лихорадка неясного генеза, боли в животе, кистях и стопах.

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Точный диагноз можно установить, измерив активность фермента, или определив концентрацию лизосфинголипида – lysoGb3 в крови. Для этого достаточно собрать кровь на карточку-фильтр из пальца или из вены. Такие карточки есть в любой медико-генетической консультации и в поликлинике. Точный диагноз важен для медико-генетического консультирования, пренатальной диагностики заболевания, установления носительства.