Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Болезнь "кленового сиропа"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения: 2021 (По состоянию на 26.11.2021 на сайте МЗ РФ)
Год окончания действия: 2023
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии "Российское общество неонатологов", Российское трансплантологическое общество
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
45 страниц А4
Со всеми Приложениями

Болезнь "кленового сиропа" (лейциноз) (БКС) – наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью, приводящее к нарушению метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом от тяжёлых форм, протекающих в виде острой младенческой энцефалопатии (большинство случаев) до лёгких форм, манифестирующих в подростковом возрасте.

Содержание (разделы. оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Консервативное лечение
    • 3.1.1. Общие принципы консервативного лечения
    • 3.1.2. Лечение в период метаболического криза
  • 3.2. Хирургическое лечение
  • 3.3. Иное лечение
  • 3.4. Плановое оперативное вмешательство, анестезия
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • 6.1. Показания для госпитализации в медицинскую организацию
    • Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию
    • Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию
  • 6.2. Показания к выписке пациента из медицинской организации
  • Принципы организации медицинской помощи пациентам с БКС
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение Б1. Алгоритм действия врача при БКС в период метаболического криза
• Приложение В. Информация для пациента
  • Приложение В1. Информация для пациента
    • Что такое "болезнь с запахом кленового сиропа мочи" или лейциноз?
    • Как проявляется "болезнь с запахом кленового сиропа мочи"?
    • Как устанавливают диагноз "болезнь с запахом кленового сиропа мочи"?
    • Как лечат "болезнь с запахом кленового сиропа мочи"?
    • Как наследуется "болезнь с запахом кленового сиропа мочи"?
    • Как лечат пациентов в период метаболического криза?
    • Какой нужно проводить мониторинг для пациентов с болезнью с запахом кленового сиропа мочи"?
  • Приложение В2. Пример "экстренной памятки"
    • 1. Признаки декомпенсации
    • 2. Показания к госпитализации
    • 3. План действия
    • 4. Ведение пациента после неотложной ситуации
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию болезни "кленового сиропа"
  • Приложение Г2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей
    • Рекомендуемая норма суточного потребления при болезни кленового сиропа (PB. Acosta: Nutrition Management of Patients with inherited Metabolic Disorders, Jones & Barlett Publishers, 2010)
    • Минимальный безопасный уровень белка согласно FAO/WHO/UNU 2007 в зависимости от возраста
    • Рекомендуемая суточная норма питательных веществ для пациентов с БКС в острый и бессимптомный период (сводные данные)
    • Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей согласно FAO/WHO/UNU 2001 (WHO Technical Report Series 17-24 okt 2001)
  • Приложение Г3. Расчёт питания, химический состав и энергетическая ценность для детей с болезнью "кленового сиропа"
    • Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина
    • Ориентировочное количество некоторых продуктов, соответствующее 50 мг лейцина
  • Приложение Г4. Расчёт диеты. Примеры
  • Приложение Г5. Рекомендуемое содержание аминокислот в плазме крови
  • Приложение Г6. Разброс концентраций аминокислот с разветвлённой цепью в плазме крови условно здоровых и пациентов детского возраста с БКС
  • Приложение Г7. Расшифровка примечаний

Заболевание вызвано дефицитом комплекса ферментов дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD – Branched-chainAlpha-ketoAcidDehydrogenase), обеспечивающим окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) аминоксилот с разветвлённой цепью: лейцина, изолейцина и валина (BCAA – branched-chainaminoacids).

Заболевание является панэтническим. Частота среди новорожденных 1:185000. В некоторых популяциях встречается с большей частотой: частота среди живорожденных у евреев-ашкенази составляет 1:26000, у галийского населения в Испании – 1:52 500, у меннонитов – 1:176.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E71.0 – Болезнь "кленового сиропа".

Классическая форма заболевания и вариант обусловленный дефицитом E3-протеина обычно дебютируют в неонатальный период, в то время как остальные формы могут манифестировать в любом возрасте с декомпенсацией в периоды повышенного катаболизма, интеркуррентных инфекциях. Клинические признаки классической формы БКС, как правило, проявляются на первой неделе жизни. При манифестации эта форма характеризуется генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (резкий крик), отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой, появляется парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. Характерны стереотипные движения, такие как "фехтование" и "езда на велосипеде".

Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу в раннем детском возрасте (основной причиной смерти является отек мозга). У детей старше 1 года наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость, боли в эпигастрии, анорексия, рвота, мышечная слабость, изменённый уровень сознания, нарушения движения, атаксия, психиатрические симптомы, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Эпизоды метаболической декомпенсации могут провоцироваться лихорадкой, инфекцией, физическими упражнениями, травмой или хирургическими операциями.

Интермиттирующая форма заболевания является второй по частоте после классической формы и имеет более лёгкую клиническую картину. Пациенты развиваются в соответствии с возрастом до 1-2 лет, когда на фоне интеркуррентных заболеваний и после высокобелковой диеты развиваются эпизоды метаболической декомпенсации, сопровождающиеся нарушениями сознания (сомноленция, летаргия, кома), атаксией, судорогами, специфическим запахом мочи (сладкий, карамельный).

Промежуточная форма заболевания характеризуется проблемами со вскармливанием, задержкой физического развития, задержкой психомоторного развития, интеллектуальной недостаточностью, судорогами и другими неврологическими нарушениями, описанными при классической форме заболевания.

Клиническая картина при форме заболевания, обусловленной дефицитом E3-протеина, схожа с промежуточной формой болезни "кленового сиропа" за исключением рано выявляемого лактат-ацидоза. Заболевание имеет широкий фенотипический спектр от ранней неврологической манифестации до изолированного поражения печени, проявляющегося во взрослом возрасте. Для всех детей с болезнью "кленового сиропа" характерен необычный ароматический запах мочи, описанный как запах кленового сиропа или запах карамели.

Дифференциальный диагноз следует проводить с гипогликемическими состояниями (например гиперинсулинизмом), менингитом, энцефалитом, гипоксическими поражениями центральной нервной системы, внутричерепными кровоизлияниями, внутриутробными инфекциями и наследственными нарушениями обмена веществ, которые проявляются в неонатальный период: дефицит бета-кетотиолазы, нарушение цикла мочевины, глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия), с другими формами аминоацидопатий и органических ацидурий, митохондриальными болезнями и дегенеративными заболеваниями ЦНС. Выявление пациентов при проведении неонатального скрининга значительно снижает риск умственной отсталости, психических и соматических нарушений.

Диагностика БКС основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах биохимического и молекулярно-генетического исследований.

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на: отягощённый семейный анамнез (наличие в семье больного с подтверждённым диагнозом БКС, наличие в семье случая синдрома "внезапной смерти младенца"); внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ; нарушения вскармливания; частые срыгивания; рвоту; угнетение сознания; вялость, слабость, сонливость; судороги; беспокойное поведение, плаксивость; повышенное потоотделение; мышечную гипотонию/мышечный гипертонус; непроизвольные/насильственные движения ("фехтование" и "езда на велосипеде"); сладковатый запах мочи/тела.

Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами: употребление большого количества белковой пищи; длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона; интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания; физическая или психоэмоциональная нагрузка.

Стратегия лечения заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения нервной системы и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.