Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Болезнь Ниманна-Пика тип C"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2019
По состоянию на 23.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2021
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
39 страниц А4
Со всеми Приложениями

Болезнь Ниманна-Пика, типа C (НП-C) является редким наследственным мультисистемным заболеванием. Среди характерных неврологических проявлений НП-C наблюдаются глазодвигательные расстройства в виде нарушений саккадических движений глаз (СДГ) или вертикального надъядерного паралича взора (ВНПВ), мозжечковые нарушения (атаксия, дисметрия), дистония, дизартрия, дисфагия и геластическая катаплексия.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний: когнитивные нарушения, психиатрические проявления
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Патогенетическое лечение
  • 3.2. Симптоматическое лечение
  • 3.3. Диетотерапия
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
  • Психолого-педагогическая помощь
  • Паллиативная помощь
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию
  • Показания к экстренной госпитализации
  • Показания к выписке пациента из медицинской организации
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Рекомендованные дозы миглустата в зависимости от площади поверхности тела
  • Симптоматическое лечение расстройств у больных с болезнью Ниманна-Пика тип C
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Причины болезни
  • Наследование
  • Клинические проявления НП-C
  • Основные симптомы болезни
  • Как устанавливают диагноз
  • Лечение, наблюдение и плановые обследования
    • Группы продуктов, которые следует исключить/ограничить/применять без ограничений в первые недели терапии
    • Наблюдение, плановые обследования и тесты
    • Периодичность повторных обследований пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C: общие, неврологическое обследование, другие показатели, лабораторные показатели
  • Медико-генетическая консультация
  • Где в России занимаются диагностикой и лечением
  • Узнать больше
  • Общественные организации и фонды России
  • Помощь семьи
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Выраженность клинических проявлений НП-C в разном возрасте
  • Приложение Г2. Индекс вероятности диагноза НП-C у детей до 4 лет
  • Приложение Г3. Индекс вероятности диагноза НП-C у детей старше 4 лет
  • Приложение Г4. Стандартный видеопротокол для клинической оценки двигательных функций
  • Приложение Г5. Клинические исследования с применением миглустата при болезни Ниманна-Пика, типа C
  • Приложение Г6. Группы продуктов, которые следует исключить/ограничить/применять без ограничений в первые недели терапии препаратом миглустат
  • Приложение Г7. Периодичность повторных обследований пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C: общие, неврологическое обследование, другие показатели, лабораторные показатели
  • Приложение Г8. Правила забора биоматериала для проведения диагностики в пятнах высушенной крови
    • Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови
    • Особенности при инфузионной терапии
    • Хранение и транспортировка биоматериала

Также у пациентов часто наблюдаются эпилептические судорожные приступы. Обычно начало неврологических проявлений приходится на детский возраст, хотя все большее количество случаев выявляется и диагностируется в зрелом возрасте, в связи с поздним проявлением неврологических и психиатрических симптомов. Распределение пациентов по возрасту манифестации неврологических проявлений (начало заболевания в раннем детском, позднем детском, ювенильном и подростковом/взрослом возрасте) может быть полезным для оценки течения заболевания и ответа на лечение. В сентябре 2012 были опубликованы обновленные рекомендации, выработанные в ходе очередного совещания в Париже, Франция группой международных экспертов, в 2018 году обновлены рекомендации по селективному скринингу и диагностике и лечению НП-C.

Отбор пациентов для диагностики осуществляется на основании селективного скрининга – выделение группы пациентов, имеющих характерные для данного заболевания клинические симптомы (висцеральные, неврологические, психиатрические), для проведения дальнейшего лабораторного тестирования. При наличии соответствующей клинической картины диагноз подтверждается биохимическими и молекулярно-генетическими методами.

Субстрат-редуцирующая терапия – пожизненное введение препарата, влияющего на метаболизм накапливаемых субстратов, у пациентов с нарушением обмена веществ. Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Причиной заболевания являются мутации в генах NPC1 (в 95% случаев) или NPC2 (около 4% случаев), что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Гены NPC1 и NPC2 кодируют белки клеточной мембраны, отвечающие за транспорт холестерина и липидов внутри клетки. NPC1 относится к семейству генов, кодирующих мембранно-связанные стеролчувствительные белки. На клеточных моделях при дефектах NPC1 установлено нарушение внутриклеточного транспорта (эффлюкса) свободного холестерина, поглощаемого клетками с фракциями липопротеинов низкой плотности. Внутрилизосомное накопление холестерина ингибирует активность сфингомиелиназы и приводит к накоплению сфингомиелина в клетках паренхиматозных органов (печени, селезенки, почках) и нервной системе. При микроскопии во всех органах обнаруживаются "пенистые", клетки так называемые клетки Ниманна-Пика. При использовании специфических окрасок цитоплазма гистиоцитов приобретает цвет морской волны ("sea-blue histiocytes") из-за отложения липопигмента или цероида. Однако эти клетки не так типичны для болезни НП-C, как для типов A и B.

Заболевание панэтническое. Частота заболевания составляет в среднем 0,66-0,83 на 100000 живых новорожденных. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: НП-C относится к сфинголипидозам, наряду с другими заболеваниями (болезнь Фабри, болезнь Ниманна-Пика A/B), НП-C имеет код E75.2 – Другие сфинголипидозы.

НП-C относится к ЛБН, подгруппе сфинголипидозов. Классификация НП-C основана на возрасте манифестации заболевания. В настоящее время приняты следующие формы НП-C: перинатальная (начало в возрасте < 3 месяцев), ранняя младенческая (в возрасте от 3 месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (в возрасте 2 до 6 лет), ювенильная (в возрасте 6-15 лет) и подростковая/взрослая (в возрасте старше 15 лет).

НП-C является мультисистемным заболеванием; клинические проявления, которые указывают на возможный диагноз НП-C, включают в себя висцеральные, неврологические и психиатрические симптомы. Часто наблюдается различное клиническое течение НП-C у сибсов, несмотря на тождественность генотипа и биохимического фенотипа. Пациенты, родившиеся с тяжёлой перинатальной формой, могут иметь сибсов с началом неврологических проявлений в детском или подростковом возрасте.

Неврологические нарушения при НП-C часто развиваются постепенно, дебютируя такими неспецифическими симптомами, как снижение мышечного тонуса (центральная гипотония) или частые падения, неуклюжесть в случаях начала заболевания в старшем детском возрасте. В случаях дебюта НП-C в раннем и позднем младенческом возрасте обычно возникает задержка или прекращение развития функции речи с задержкой общего когнитивного и/или моторного развития или без таковой.

Начиная с позднего младенческого возраста и старше, часто наблюдается один или несколько мозжечковых симптомов. К типичным неврологическим проявлениям НП-C относятся нарушение походки, мозжечковая атаксия, дистония, дисметрия, дисдиадохокинез, дизартрия и дисфагия, геластическая катаплексия, эпилептические припадки, нейросенсорная тугоухость. Мозжечковая атаксия является частым проявлением в случаях манифестации заболевания во взрослом возрасте. Дистония связана с поражением полосатого тела и часто манифестирует фокальной дистонией, поражающей кисти и лицо. Генерализованная дистония может проявляться нарушением походки, патологическими позами. Острый миоклонус или миоклонический тремор могут развиваться в процессе прогрессирования заболевания или иногда возникать на ранних стадиях развития НП-C. Дисфагия может появляться на ранних стадиях заболевания или развиваться позже и представляет серьёзную проблему для клинического ведения больного, поскольку серьёзно нарушает возможность самостоятельного питания на поздних стадиях заболевания, повышая риск аспирации и, вследствие этого, серьезных легочных инфекций. Дисфагия может начинаться с простого поперхивания или кашля при приеме пищи, обычно при употреблении жидкости.

Окуломоторные нарушения являются отличительным признаком НП-C, наблюдаясь у 81% пациентов по результатам крупномасштабного ретроспективного исследования, обычно начинаются в старшем младенческом возрасте с нарушения саккадических движений глаз (СДГ). Нарушения СДГ могут быть пропущены при клиническом осмотре, если не оцениваются самопроизвольные движения глазных яблок. Данный симптом выявляется практически у всех пациентов с НП-C при правильном обследовании, и реальная распространенность данного симптома, вероятно, недооценивается. Первоначально поражаются вертикальные движения глаз, затем присоединяются нарушения горизонтальных саккад. Изначально страдают только самопроизвольные саккадические движения, а медленные плавные следящие движения глаз могут быть нормальными. Со временем эти нарушения прогрессируют до полного вертикального надъядерного паралича взора, начинаясь с прогрессирующего уменьшения скорости саккадических движений (хотя время задержки саккадических движений остается нормальным), приводя к полному параличу саккадических движений глаз. Вестибулоокулярный рефлекс часто сохранён в течение длительного времени, что подтверждает тот факт, что паралич взора является действительно надъядерным по своей природе.

Катаплексия является относительно специфичным и частым неврологическим признаком НП-C, наблюдаемым, в целом, более чем у половины пациентов. Она реже наблюдается у пациентов раннего детского возраста, чаще отмечаясь в случаях начала заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте. Катаплексия проявляется внезапной потерей мышечного тонуса в ногах или, иногда, в челюсти или шее и провоцируется эмоциями, например, смехом (геластическая катаплексия). Данный признак легко пропускается и часто ошибочно интерпретируется как вторичные падения из-за атаксии или как атонические эпилептические приступы.

Эпилептические приступы реже наблюдаются у пациентов с началом заболевания в раннем младенческом или взрослом возрасте, чем в случаях с началом заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте. У пациентов с НП-C могут отмечаться любые типы эпилептических приступов (парциальные/фокальные, генерализированные, абсансы, миоклонические, тонико-клонические); приступы могут значительно отличаться по интенсивности и частоте. Нейросенсорная тугоухость часто встречается на практике, но опубликованные сообщения по данному неврологическому проявлению НП-C немногочисленны. Периферическая нейропатия является редким осложнением у пациентов с НП-C, которое может наблюдаться при младенческих формах. Она никогда не наблюдалась в случаях начала заболевания в юношеском или взрослом возрасте.

Снижение когнитивных функций наблюдается практически у всех пациентов с НП-C с дебютом заболевания в подростковом/взрослом возрасте, начиная с определенного момента развития заболевания, но редко распознаётся в детстве на ранних этапах развития НП-C. У пациентов с началом заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте отмечали плохую школьную успеваемость и затруднения при обучении. Когнитивные нарушения при НП-C, в основном, начинаются с лобно-подкорковых расстройств и характеризируются снижением исполнительной функции и словесной памяти, а также уменьшением скорости обработки информации. При прогрессировании НП-C, у пациентов отмечается более явное ухудшение когнитивных функций, ведущее во многих случаях к выраженной деменции с грубым дисрегуляторным синдромом и нарушением памяти.

Пациенты с НП-C с началом заболевания в подростковом/взрослом возрасте часто дебютируют психическими проявлениями, также сообщалось о пациентах с манифестацией заболевания в юношеском возрасте с поведенческими отклонениями в анамнезе и другими проявлениями, обращавшихся позже по поводу психических заболеваний. У пациентов с началом заболевания в юношеском возрасте часто наблюдаются проблемы поведения, нарушение обучения, расстройство экспрессивной речи, синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Психоз с шизофреноподобными проявлениями является частым симптомом у подростков/взрослых пациентов с НП-C, отмечается с частотой до 25% случаев. Клинические проявления часто неотличимы от шизофрении с типичными слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями, расстройством мышления и поведения, могут наблюдаться маркеры органического психоза, в том числе зрительные галлюцинации, нарушение когнитивных функций и резистентность к психотропной терапии. Также может наблюдаться кататония, наиболее часто – у пациентов с началом заболевания в раннем возрасте. Она часто не поддаётся лечению и может считаться признаком органического психического заболевания.

Сообщалось о других серьёзных психических проявлениях, включая депрессию, биполярное и обсессивно-компульсивное расстройства. Взрослые в возрасте > 30 лет чаще обращаются с дисрегуляторным синдромом, который характеризируется нарушениями торможения, планирования и организации, а также снижением критической самооценки и когнитивной гибкости, возникающих раньше развития нарушения памяти и других областей познания.

Висцеральные симптомы НП-C включают в себя проявления со стороны печени, селезёнки, лёгких и других органов. Проявления болезни НП-C в неонатальном периоде отмечается в 45-65% случаев. Наиболее ранним клиническим проявлением, независимо от клинической формы заболевания, является синдром холестаза, но может отмечаться изолированная спленомегалия или гепатоспленомегалия. Также описаны случаи неиммунной водянки, асцита и гепатоспленомегалии плода. Считается патогномоничным сочетание холестаза со значительной степенью выраженности спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев признаки холестаза при этом заболевании самопроизвольно разрешаются к 6-8-му месяцу жизни, при этом увеличение печени и селезёнки сохраняется ещё длительное время. В 10% случаев при ранней манифестации НПC имеет молниеносное течение с развитием печёночной недостаточности и летальным исходом в течение первого года жизни.

Неонатальный холестаз, гепатоспленомегалия или изолированная спленомегалия в анамнезе часто отмечаются у пациентов с началом заболевания в раннем и старшем детском возрасте. У пациентов с началом заболевания в более старшем возрасте гепатоспленомегалия/изолированная спленомегалия является обычно бессимптомной и часто клинически не распознаётся, что требует, в случаях подозрения на НП-C, проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости. По имеющимся данным приблизительно у 15% всех пациентов с НП-C и почти у половины пациентов с началом заболевания в подростковом/взрослом возрасте отсутствует увеличение размеров печени и селезенки. Однако эти данные не отражают истинную распространённость гепатоспленомегалии, потому что ультразвуковое исследование органов брюшной полости часто не проводилось.

В то время как спленомегалия практически всегда наблюдается при НП-C, гепатомегалия реже наблюдается у взрослых. У пациентов с нейродегенеративными или психическими нарушениями, наличие изолированной спленомегалии при отсутствии признаков портальной гипертензии и заболевания печени в значительной мере позволяет предполагать наличие НП-C. Инфильтраты в легких пенистыми клетками, как правило, наблюдается исключительно у пациентов с ранним началом заболевания или у пациентов с мутациями в гене NPC2. Висцеральные проявления, при их наличии, всегда предшествуют неврологическим симптомам. Более того, возраст начала манифестации висцеральных симптомов не связан с возрастом начала неврологических проявлений; неврологические симптомы могут появиться через много лет или даже десятилетий после появления висцеральных симптомов.