|
Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)"
(Clinical Guidelines)
Дата утверждения: 2021 (По состоянию на 30.12.2021 на сайте МЗ РФ)
Год окончания действия: 2023
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Некоммерческое Партнерство "Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений", Российское трансплантологическое общество, Автономная некоммерческая организация "Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов", Национальная ассоциация детских реабилитологов
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
46 страниц А4
Со всеми Приложениями
Болезнь Вильсона (БВ) (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях. Это заболевание относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики. БВ может клинически манифестировать как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте. При отсутствии медь-элиминирующей терапии это заболевание является фатальным.
Содержание (разделы, оглавление) документа:
- Разработчик клинической рекомендации
- Список сокращений
- Термины и определения
- 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
- 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
- 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- Гемолитическая анемия
- Поражения почек, суставов, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, репродуктивной систем
- 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
- 2.1. Жалобы и анамнез
- 2.2. Физикальное обследование
- 2.3. Лабораторные диагностические исследования
- 2.4. Инструментальные диагностические исследования
- 2.5. Иные диагностические исследования
- 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
- 3.1. Консервативное лечение
- 3.1.1. Диетотерапия
- 3.1.2. Медикаментозная терапия
- 3.1.3. Симптоматическая терапия неврологических проявлений БВ: дистония, тремор, паркинсонизм, хорея, атаксия, дизартрия, дисфагия, слюнотечение
- 3.1.4. Терапия во время беременности и грудного вскармливания
- 3.2. Хирургическое лечение
- 3.2.1. Трансплантация печени
- 3.2.2. Хирургическое лечение неврологических осложнений
- 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
- 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
- 5.1. Профилактика, вакцинопрофилактика
- 5.2. Диспансерное наблюдение
- 6. Организация оказания медицинской помощи
- 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
- Критерии оценки качества медицинской помощи
- Список литературы
- Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
- Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
- Порядок обновления клинических рекомендаций
- Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
- Приложение А3.1. Связанные документы
- Порядки оказания медицинской помощи
- Прочие документы, на основании которых разработаны клинические рекомендации
- Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи
- Примеры диагнозов
- Приложение А3.2. Клинические признаки БВ
- Приложение А3.3. Диагностические критерии БВ (причины ложноотрицательных и ложноположительных результатов)
- Приложение А3.4. Расшифровка примечаний
- Приложение Б. Алгоритмы действий врача
- Приложение В. Информация для пациента
- Что такое болезнь Вильсона
- Как проявляется болезнь Вильсона
- Как наследуется болезнь Вильсона
- Как устанавливается диагноз Вильсона
- Как лечат пациентов с болезнью Вильсона
- Какой нужно проводить мониторинг
- Как пациенты получают лечение в Российской Федерации
- Как могут помогать родные и близкие
- Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
- Приложение Г1. Диагностическая оценочная шкала болезни Вильсона
- Приложение Г2. Прогностический индекс болезни Вильсона
Болезнь Вильсона (БВ) развивается при наличии у человека патогенных вариантов в компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии в гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов (общая геномная длина гена составляет около 80 тысяч пар оснований). Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа, который располагается в транс-Гольджи аппарате, обеспечивает транспорт меди через мембраны органелл гепатоцитов, способствуя выведению её с желчью, а также включению в молекулу апоцерулоплазмина (церулоплазмин без меди) с образованием голоцерулоплазмина (церулоплазмин с 6 молекулами меди). Наиболее высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени, однако он также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и лёгких.
Тип наследования БВ аутосомно-рецессивный. К настоящему времени в гене АТР7В описано более 700 патогенных вариантов, большая часть из которых являются миссенс, однако нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются. Наиболее распространённым патогенным вариантом в гене АТР7В среди европеоидной расы является H1069Q. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одного аллеля с таким вариантом. По данным ряда исследователей, в России среди пациентов с подтверждённым диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии – 26,3%. В настоящее время чётких корреляций между патогенными вариантами и фенотипами БВ неизвестно.
Медь по своему общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма. Она выступает в роли кофактора и (или) структурного компонента для нескольких ферментов, участвует во многих физиологических процессах, включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа. Физиологическая потребность в меди для взрослых составляет около 1,0 мг/сут, для детей в зависимости от возрастной группы – от 0,5 до 1,0 мг/сут. В организм медь поступает в основном с пищей. Наиболее богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки. Среднее потребление меди у человека составляет 1,5-2,5 мг/сут. Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут. Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% (при потреблении более 5 мг/сут) до 50% (при потреблении менее 1 мг/сут) меди, остальное экскретируется с фекальными массами. В крови всосавшаяся медь связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень.
Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы в результате патогенных вариантов в гене АТР7В в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии приводит к нарушению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению ее встраивания в церулоплазмин. Поскольку период полужизни апоцерулоплазмина значительно короче такового у церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут), при БВ, как правило, в крови наблюдется снижение содержания церулоплазмина. Вместе с тем примерно у трети пациентов с БВ уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений. Необходимо отметить, что использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина, в то время как иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин.
Основным следствием дефицита медь-транспортирующей АТФазы является накопление меди в различных органах и тканях: первоначально – в печени, а по мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается, – в головном мозге, роговице глаз и почках. Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВ. Накопление меди в паренхиматозных органах сопровождается снижением содержания общей меди в сыворотке, т.к. в норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином.
Несмотря на важнейшую роль меди во многих физиологических процессах, ее избыток является губительным для организма. Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы образованием свободных радикалов с развитием перекисного окисления липидов, повреждением белков, нуклеиновых кислот, митохондрий в сочетании с истощением антиоксидантных систем. Медь может также ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами. Кроме того, избыток меди активирует проапоптотические механизмы. Все это в конечном счёте приводит к разрушению перегруженных медью клеток, преимущественно гепатоцитов. Лизис таких гепатоцитов обусловливает повышение содержания свободной меди в сыворотке и, следовательно, компенсаторному повышению её суточной экскреции с мочой и накоплению в других органах-мишенях. Помимо этого, избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам.
Болезнь Вильсона является редким (орфанным) заболеванием, хотя показатели распространённости варьируют в зависимости от исследования. По данным ряда исследований, ее распространённость составляет около 1 случая на 7000-10000 населения, в то время как частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40. Наиболее часто указывается распространённость 1:30,000. Более поздние исследования из Китая и Франции свидетельствуют о более низкой распространённости 1: 56,000 и 1:66,000, соответственно. По данным анализа федерального регистра орфанных заболеваний, в России в 2014 и 2015 гг. было зарегистрировано всего 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100000 населения соответственно (из них детей 16,9%). Реальная распространённость заболевания предполагается более высокой.
Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической класификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Е83.0 – Нарушения обмена меди.
Клиническая картина БВ характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Это нашло свое отражение в различных классификациях заболевания. В настоящее время чаще всего используется классификация БВ, в основе которой лежит клинико-патоморфологический принцип. Выделяют следующие формы БВ:
- Бессимптомная форма (около 10% случаев): клинических проявлений нет, диагноз установлен до проявления симптомов.
- Абдоминальная (печеночная) форма (около 40% случаев): раннее начало, преимущественно с острой печёночной недостаточности или признаков хронической печёночной недостаточности; фульминантная печёночная недостаточность, цирроз печени.
- Церебральная (неврологическая) форма (около 40-50% случаев): характерны разнообразные экстрапирамидные нарушения (тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз), психические нарушения (депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды).
- Смешанная форма: сочетание неврологических и печёночных проявлений.
Клиническая картина БВ характеризуется многообразием симптомов и манифестирует в возрасте от 3 до 74 лет (средний возраст 13,2 года), однако до 5-летнего возраста развёрнутая симптоматика развивается редко. Развёрнутая клиническая картина БВ обусловлена избыточным накоплением меди в различных органах и тканях и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желез внутренней секреции.
Неврологическая симптоматика БВ манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором-третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте до 10 лет. Наиболее часто клиническая картина включает в себя дистонию (до 69%), атаксию (до 30%), постурально-кинетический и интенционный тремор (до 90%), паркинсонизм (до 62%), сопровождающиеся на более поздних стадиях слюнотечением, дизартрией и дисфагией; реже наблюдаются хорея (16%), атетоз (14%), эпилепсия (6%) и др. |
