Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвлённой цепью (Метилмалоновая ацидемия/ацидурия)"
(Clinical Guidelines)
Дата утверждения (частота пересмотра): 2021
По состоянию на 17.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2023
Официально применяется с 01.01.2023 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
46 страниц А4
Со всеми Приложениями
Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) – группа генетически гетерогенных наследственных заболеваний из группы органических ацидурий, связанное с нарушением обмена метилмалоновой кислоты и кобаламина (витамина B12), сопровождающееся нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина.
Содержание (разделы, оглавление) документа:
- Разработчик
- Список сокращений
- Термины и определения
- 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
- 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
- 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний): подростковая и взрослая форма, метаболический криз
- 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
- 2.1. Жалобы и анамнез
- 2.2. Физикальное обследование
- 2.3. Лабораторные диагностические исследования
- 2.4. Инструментальные диагностические исследования
- 2.5. Иные диагностические исследования
- 2.5.1. Консультации и наблюдение специалистов
- 2.5.2. Дифференциальная диагностика
- 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
- 3.1. Консервативное лечение
- 3.1.1. Диетотерапия
- 3.1.2. Медикаментозное лечение
- 3.1.3. Лечение пациентов в период метаболического криза
- 3.2. Хирургическое лечение
- 3.3. Иное лечение
- 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
- 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
- 5.1. Профилактика
- 5.2. Диспансерное наблюдение
- 6. Организация оказания медицинской помощи
- Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию
- Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию
- Показания к выписке пациента из медицинской организации
- Принципы организации медицинской помощи пациентам с МА
- 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
- Критерии оценки качества медицинской помощи
- Список литературы
- Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
- Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
- Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
- Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
- Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
- Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
- Порядок обновления клинических рекомендаций
- Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
- Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи
- Приложение А3.1. Схема метаболических процессов при метилмалоновой ацидемии
- Приложение А3.2. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей
- Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)
- Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года
- Приложение А3.3. Потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у пациентов с метилмалоновой ацидемией в зависимости от возраста
- Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине, изолейцине у больных метилмалоновой ацидурией в зависимости от возраста
- Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (в 100 г сухой смеси)
- Приложение А3.4. Примеры расчетов питания для пациентов при инициации диетотерапии
- Приложение А3.5. Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией
- Приложение А3.6. Метаболический контроль, мониторинг диетического лечения, нутритивного статуса и возможных отдалённых осложнений заболевания
- Приложение Б. Алгоритмы действий врача
- Приложение В. Информация для пациента
- Что такое метилмалоновая ацидемия/ацидурия?
- Как часто встречается метилмалоновая ацидемия?
- Как проявляется метилмалоновая ацидурия?
- Как наследуется метилмалоновая ацидурия?
- Как устанавливается диагноз метилмалоновой ацидурии?
- Как лечат пациентов с метилмалоновой ацидурией?
- Как лечат пациентов в период метаболического криза?
- Какой нужно проводить мониторинг для пациентов?
- Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?
- Как могут помогать родные и близкие?
- Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
Гемодиализ – метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата "искусственная почка". Метаболический криз – критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных метаболитов и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами. Перитонеальный диализ – метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.
Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы, вследствие мутаций в гене MUT. Ген картирован на 6p21. Заболевание характеризуется полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Данная форма является резистентной к терапии витамином B12.
Описаны три формы метилмалоновой ацидурии, сопровождающиеся нарушением метаболизма витамина B12: метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblA, вследствие мутаций в гене MMAA (4q31.1-q31.2), метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblB, вследствие мутаций в гене MMAB (12q24), которые являются чувствительными к терапии витамином B12, и метилмалоновая ацидемия, обусловленная дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы, вследствие мутаций в гене MCEE (2p13.3), при которой концентрация витамина B12 в плазме находится в пределах нормальных величин. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и мутацией гена CD320, который картирован на 19p13.2.
Метилмалоновой ацидурия с гомоцистинурией. Различают три формы заболевания: cblF, обусловленная мутациями гена LMBRD, форма cblD – ген MMADHC, форма cblC – ген MMACHC. Тип наследования метилмалоновой ацидемии при всех генетических вариантах – аутосомно-рецессивный.
Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведет к тяжёлому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит.
Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорожденных в странах Европы 1:48000-1:61000; половина случаев представлена B12-резистентными формами. В Российской Федерации точная частота заболевания точно не известна. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E71.1 – Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.
Выделяют B12-резистентную (около 1/2 случаев) и B12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии (ММА). B12-резистентная форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжелым волнообразным и кризовым течением особенно во время интрекурретных инфекций и стрессовых состояний. По срокам появления первых признаков болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.
По срокам появления первых признаков клинических симптомов болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы. Классическая неонатальная форма ММА обычно начинается на вторые сутки жизни с возникновения острой метаболической декомпенсации в виде появления неукротимой рвоты, обезвоживания, отрицательной весовой кривой, колебаний температуры, неврологических нарушений в виде мышечной гипотонии/гипертонии, повышенной возбудимости, эпилептических приступов, прогрессирующей сонливости вплоть до комы. Иногда в неонатальном периоде у пациентов с парциальным дефицитом cblA, или cblB клинические симптомы манифестируют изолированным почечно-тубулярным ацидозом или развитием хронической почечной недостаточностью.
При лабораторном исследовании выявляется выраженный метаболический ацидоз, гиперкетонемия, гипераммониемия, иногда транзиторные нарушения в виде тромбоцитопении, нейтропении, анемии. Несмотря на раннюю диагностику ММА и своевременное назначение патогенетического лечения сохраняется высокий риск летального исхода во время метаболического криза в неонатальном возрасте (около 40%).
При младенческой (инфантильной) форме заболевание проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приемом большого количества белковой пищи, ОРВИ, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев – гипогликемией. По данным литературы, у большинства пациентов с ММА выявляется задержка физического развития и психомоторного развития, частыми проявлениями ММА являются экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), инсультоподобные эпизоды. Интеллектуальные нарушения, в большинстве случаев, наблюдаются при тяжелых формах ММА. Ретроспективно показано, что у пациентов с mut 0 в 50% случаев выявляются выраженные неврологические расстройства и снижение IQ ниже 80, в 25% – при недостаточности cblA/cblB. У 50% детей развивается эпилептический синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20-30% пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца – удлиненный интервал QT. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Дети часто болеют ОРВИ, кишечными инфекциями.
Диагностика метилмалоновой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, определении содержания в крови пропионилкарнитина (C3) и свободного карнитина (C0), почечной экскреции органических кислот – метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной.
Стратегия лечения пациентов заключается в снижении образования токсических метаболитов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета и специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина. Терапию дополняют назначением витаминов (группы B) (цианокобаламин) и биологически активными добавками (гидроксокобаламин). По показаниям назначают противоэпилептические препараты, симптоматическую терапию, коррекцию витаминной недостаточности.
Постановка диагноза ММА ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. Многочисленные проблемы, возникающие при обнаружении и развитии заболевания, требуют грамотной организации процесса оказания медицинской помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдения основных принципов и подходов к ее оказанию. Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента.
- Пациент и его представители должны получать полную информацию о заболевании, его течении, патогенезе, прогнозах, осложнениях и методах возможной терапии.
- Диагноз ММА подразумевает возможность оказания первичной, специализированной и паллиативной помощи на всех этапах заболевания.
- При постановке диагноза ММА, семья должна быть направлена к специалисту, имеющему опыт работы с пациентами с ММА, обладающего современной информацией о течении заболевания и возможности участия в клинических испытаниях (новых лекарственных препаратов и/или технических устройств). Также важным является информирование семей о существующих общественных организациях, работающих с этой группой пациентов.
- К наблюдению за пациентом с ММА должна быть привлечена мультидисциплинарная команда специалистов в составе: врача-педиатра, врача-терапевта, семейного врача, врача-генетика, врача-невролога, врача-диетолога, врача – травматолога-ортопеда, врача-эндокринолога/врача – детского эндокринолога, врача-кардиолога/врача – детского кардиолога, врача-офтальмолога, врача – сурдолога-оториноларинголога, врача-стоматолога/врача – детского стоматолога, врача-гастроэнтеролога, врача – аллерголога-иммунолога, врача-гематолога/врача – детского гематолога, врача-психиатра, врача-реабилитолога, медицинского психолога, логопеда-дефектолога и других. Другие специалисты должны привлекаться по мере возникновения специфических проблем.
- В круг обязанностей врача-генетика входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, наблюдение за пациентом, оценка динамики и степень прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах, назначение поддерживающей терапии.
Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.
ММА может проявляться в разном возрасте – от младенчества до детского. При этом заболевании накапливаются токсичные вещества, которые оказывают воздействие на клетки нервной системы, поджелудочной железы и сердечной мышцы. У ребенка может наблюдаться симптомы, напоминающие отравление (интоксикацию) – частые срыгивания, рвота, отказ от еды, мышечная слабость, вялость, судороги, повышенная сонливость. Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения, к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются "метаболические кризы". В эти периоды повышается концентрация органических кислот в крови, аммония, изменяется кислотно-щелочное состояние крови, нарушается энергетический обмен. Кризы обычно провоцируются такими факторами, как вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физические нагрузки, прием некоторых лекарственных препаратов. Неотложное лечение очень важно, так как существует высокий риск неврологических осложнений.
Основными методами лечения ММА является диетотерапия и назначение специальных лекарственных препаратов, которые позволяют снизить влияние токсичных метаболитов на организм и позволяют им легче выводится с мочой. Диетотерапия заключается в ограничении поступления белка и тех аминокислот, метаболизм которых нарушен. Созданы специализированные лечебные смеси для питания детей разного возраста. Врач-генетик и врач-диетолог помогут рассчитать диету, правильно вводить прикорм и научат основным правилам диетотерапии. Крайне важно соблюдать все рекомендации врачей, чтобы максимально избежать развития метаболических кризов. |