Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Нейробластома"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2020
По состоянию на 31.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2022
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Национальное общество детских гематологов, онкологов
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
79 страниц А4
Со всеми Приложениями

Нейробластома (НБ) – злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток предшественников симпатической нервной системы (СНС). НБ является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста. На долю НБ приходится 7-8% всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте 0-14 лет. Это наиболее частая солидная опухоль у детей раннего возраста, пик заболеваемости приходится на 18 мес. и 90% случаев диагностируется в возрасте до 10 лет.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • Международная система оценки стадии при нейробластоме (INSS)
    • Факторы риска при нейробластоме, выявляемые при проведение визуализационных методов исследования (КТ и/или МРТ) (Image Defined Risk Factors – IDRF)
    • Международная система стадирования при нейробластоме, основанная на анализе факторов риска при визуализации (INRGSS)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
    • Перед инъекцией МЙБГ
    • Расчёт дозы 123I-МЙБГ, введение, время проведения исследования
    • Побочные эффекты
    • Выбор коллиматора
    • Протокол исследования (сбор данных)
    • Нормальное распределение МЙБГ
    • Ложноположительные результаты
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение
  • 3.1. Лечение пациентов группы наблюдения (низкого риска)
  • 3.2. Лечение пациентов группы промежуточного риска
  • 3.3. Лечение пациентов группы высокого риска
  • 3.4. Нутритивный скрининг и мониторинг
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика
  • Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг пациентов с нейробластомой группы наблюдения без остаточной опухоли после операции
  • Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг пациентов с нейробластомой группы наблюдения с наличием остаточной опухоли после операции
  • Диспансерное наблюдение за пациентами группы промежуточного риска
  • Диспансерное наблюдение за пациентами группы высокого риска
• Организация оказания медицинской помощи
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • 6.1. Стратификация пациентов на группы риска
    • Критерии стратификации на группы риска
  • 6.2. Особенности проведения томографических исследований у детей
  • 6.3. Ведение пациентов с развитием абдоминального компартмент-синдрома, как ЖУС, обусловленного большими размерами первичной опухоли и/или метастическим поражением печени
    • Показания для перевода пациентов в ОРИТ являются
    • Внутрибрюшное давление (ВБД)
    • Оценка дыхательной функции, показания для перевода на ИВЛ
    • Показаниями к переводу пациента на ИВЛ могут служить следующие клинические симптомы
    • Оценка сердечно-сосудистой системы, кардиотоническая поддержка
    • Нормальные цифры Среднего артериального давления (МАР), мм рт.ст.
    • Оценка почечной недостаточности, показания к проведению почечной заместительной терапии
    • Нормальные цифры уровня креатинина в зависимости от возраста, mg/dL
    • Основные показания к началу проведения почечно-заместительной терапии включают
    • Оценка центральной нервной системы, уровня сознания
    • Оценка печёночной недостаточности и функции гемостаза
    • Оценка функции желудочно-кишечного тракта
  • 6.4. Ведение пациентов с эпидуральной компрессией при нейробластоме
  • 6.5. Особенности проведения лучевой терапии пациентам с нейробластомой
    • Технические требования к оборудованию для ДЛТ
    • Предлучевая подготовка
    • Определение объёмов облучения
    • Доза и фракционирование
    • Планирование облучения
    • Реализация лечебных планов
    • Лучевые реакции и осложнения
  • 6.6. Определение событий
  • 6.7. Оценка ответа на лечение пациентов с нейробластомой всех групп риска
    • Критерии оценки ответа на терапию у пациентов с нейробластомой
  • 6.8. Особенности хирургического лечения нейробластомы
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение А3.1. Курсы химиотерапии, применяемые для лечения нейробластомы
  • Курс N 4
  • Курс N 5
  • Курс N 6
  • Курс N 7
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Алгоритм проведения первичной радиоизотопной диагностики у пациента с подозрением на нейрогенную опухоль
  • Алгоритм терапии пациентов группы наблюдения
  • Алгоритм терапии пациентов группы промежуточного риска
  • Алгоритм терапии пациентов группы высокого риска
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г
  • Приложение Г1. Оценка нутритивного статуса
    • Критерии оценки белково-энергетической недостаточности
    • Определение наличия клинических факторов нутритивного риска
    • Потребность в аминокислотах у стабильных пациентов при проведении ПП
    • Энергетические потребности у стабильных пациентов при парентеральном питании

Большинство случаев НБ рассматриваются как спорадические, однако показана возможность развития опухоли у лиц, имеющих генетическую предрасположенность, включая семейные формы заболевания и формирование НБ на фоне определенных генетических синдромов. В ранних популяционных исследованиях, направленных на оценку вклада генетических факторов в развитие ЗНО детского возраста, было показано, что наследственность ответственна за 1-2% всех случаев НБ. Однако, в последние годы широкое внедрение молекулярно-генетических исследований позволило гораздо лучше охарактеризовать генетические события, способствующие развитию НБ и выявить дополнительные генетические синдромы, характеризующиеся повышенной частотой развития НБ, а также лучше охарактеризовать семейные случаи заболевания.

Биологические особенности НБ представляют одну из наиболее важных инициальных характеристик опухоли, оказывающих влияние на прогноз заболевания. В основе биологической и клинической гетерогенности НБ лежат генетические нарушения, которые могут быть объединены в две большие группы: нарушения числа хромосом и сегментарные нарушения. Последние характерны для опухолей, характеризующихся агрессивным клиническим течением.

Показатель заболеваемости НБ составляет 0,95-1,4 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0-14 лет, при этом пик заболеваемости приходится на детей первого года жизни. НБ является самым частым видом ЗНО у детей первого года жизни, составляя до 28,6-35% всех случаев заболевания в этой возрастной группе. Необходимость оптимизации терапевтических подходов у пациентов с НБ подчёркивается тем фактом, что НБ занимает непропорционально высокое место в структуре смертности детского населения в развитых странах, располагаясь на 3-м месте и уступая только лейкозам и опухолям центральной нервной системы (ЦНС). При этом удельный вес НБ в структуре смертности доходит до 15%.

Дифференцированный подход к лечению пациентов со ЗНО в целом и, в частности, НБ у детей в настоящее время рассматривается как стандарт оказания специализированной медицинской помощи. В основу данного подхода положен анализ различных клинических характеристик и биологических особенностей опухоли, которые обладают влиянием на течение и прогноз заболевания, с последующей адаптацией объема и интенсивности проводимой противоопухолевой терапии в зависимости от наличия или отсутствия неблагоприятных факторов прогноза. Следует отметить, что основной задачей является минимализация терапевтического воздействия у пациентов с благоприятными характеристиками заболевания путем уменьшения количества и кумулятивных доз цитостатических препаратов, уменьшения числа пациентов, требующих проведения лучевой терапии (ЛТ) и большеобъемных хирургических вмешательств, и, следовательно, снижения риска отдаленных последствий терапии при сохранении высоких показателей бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ). Напротив, у пациентов с сочетанием неблагоприятных характеристик опухоли предпринимаются попытки интенсификации терапии, включения новых терапевтических опций с целью нивелирования неблагоприятного влияния на прогноз заболевания упомянутых выше факторов.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

• C38.2 – ЗНО заднего средостения
• C47.3 – ЗНО Периферических нервов грудной клетки
• C47.4 – ЗНО Периферических нервов живота
• C47.5 – ЗНО Периферических нервов таза
• C47.6 – ЗНО Периферических нервов туловища неуточнённое
• C47.8 – ЗНО Поражение периферических нервов и вегетативной нервной системы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
• C47.9 – ЗНО Периферических нервов и вегетативной нервной системы неуточнённой локализации
• C48.0 – ЗНО Забрюшинного пространства
• C74.1 – ЗНО Мозгового слоя надпочечника
• C74.9 – ЗНО Надпочечника неуточнённой части
• C76.0 – ЗНО Головы, лица и шеи
• C76.1 – ЗНО Грудной клетки
• C76.2 – ЗНО Живота
• C76.7 – ЗНО Других неуточнённых локализаций
• C76.8 – ЗНО Других неточно обозначенных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

В зависимости от степени дифференцировки различают НБ, ганглионейробластому (ГНБ) и ганглионейрому (ГН). Терапия пациентов с НБ основывается на их разделении на группы риска в зависимости от сочетания прогностических факторов, таких как возраст на момент постановки диагноза, стадия заболевания, молекулярно-генетические характеристики опухоли, включающие статус гена MYCN и делецию 1p. Оценка распространенности процесса при НБ проводится в рамках международной системы стадирования – INSS (International Neuroblastoma Staging System – INSS). Необходимо отметить, что INSS является постхирургической системой оценки стадии.

Клиническая картина заболевания обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли, степенью инвазии и компрессии прилежащих органов и тканей, а также анатомической локализацией метастазов. Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения – являться случайной находкой при проведении диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания, или проявляться пальпируемыми опухолевыми массами в брюшной полости, увеличением в размерах живота, болевым синдром, кашлем и одышкой при локализации опухоли в средостении. При инвазии опухоли в спинномозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологической симптоматики в виде парезов, параличей, нарушение функции тазовых органов, отека конечностей, болевого синдрома и других проявлений.

При метастатических формах клиническая картина обусловлена локализацией метастазов, варьируя от случайной находки при выполнении обследования, до развития анемического синдрома при поражении костного мозга, болевого синдрома при поражении костей, нарушение зрения при наличии метастазов в орбите, вплоть до полной слепоты. Массивное метастатическое поражение печени может проявляться в виде увеличения в размерах живота, гепатомегалии.

Клиническая картина заболевания также может быть обусловлена наличием и характером паранеопластического синдрома. НБ является опухолью, которая по сравнению с другими видами ЗНО наиболее часто сопровождается развитием паранеопластических синдромов. Паранеопластические синдромы при НБ включают следующие состояния: секреторная диарея (первичная и вторичная), синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС), запоры, артериальная гипертензия и другие. Так, у ряда пациентов продукция вазоинтестинального пептида приводит к длительной, некупируемой диарее, сопровождающейся электролитными нарушениями.

НБ рассматривается как высокоиммуногенная опухоль, при которой описано развитие иммуноопосредованных паранеопластических синдромов. Одним из наиболее частых паранеопластических синдромов при НБ является ОМС – опсоклонус-миоклонус синдром. Частота ОМС при НБ достигает 2-4%. ОМС, известный под синонимами "синдром танцующих глаз" и "энцефалопатия Кинсбурна", характеризуется тремя основными проявлениями: опсоклонус (совместные быстрые, нерегулярные и неравномерные по амплитуде движения глазных яблок, обычно в горизонтальной плоскости, наиболее выраженные в начале фиксации взгляда), миоклонус (подергивания неэпилептического характера, которые захватывают туловище, конечности и лицо) и атаксия. Эти симптомы часто ассоциированы с поведенческими нарушениями (например, раздражительностью, плаксивостью, вплоть до проявлений аутоагрессии и агрессии по отношению к родителям), нарушением сна и когнитивными расстройствами.

Клиническая симптоматика при НБ обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли и метастазов. Общие симптомы (слабость, снижение аппетита, лихорадка, потливость и другие) наиболее часто выявляются при распространенном характере процесса. При локализации опухоли в забрюшинном пространстве наиболее частые жалобы на увеличение в размерах живота, болевой синдром, нарушение стула (от запоров до развития длительной некупируемой диареи, как проявление паранеопластического синдрома – секреторной диареи). При локализации опухоли в заднем средостении – кашель, одышка. Неврологическая симптоматика в виде парезов и нарушения функции тазовых органов, выявляется при распространении опухоли в канал спинного мозга и развитии эпидуральной компрессии (ЭК).

Необходимо активно расспросить ребенка/родителей пациента о наличии жалоб и времени их появления. В ряде случаев НБ выявляется при прохождение диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания (например, острого бронхита).

Терапия пациентов с нейробластомой осуществляется в зависимости от стадии заболевания и группы риска. Данные рекомендации разработаны на основе протокола NB-2004. Перед началом любого вида терапии врач берёт информированное добровольное согласие от пациента старше 15 лет (или от родителей/законных представителей пациента для пациентов младше 15 лет) в письменном виде. Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить: информацию о диагнозе в доступной форме, объёме предстоящего лечения, о необходимости проведения химиотерапии, прогнозе без проведения соответствующей терапии, прогноз при проведении адекватной терапии, возможность развития рефрактерного заболевания, основных механизмах действия химиопрепаратов (в том числе ранние и отдаленные побочные эффекты), необходимости соблюдения режима ухода за пациентом, основные правила диеты, необходимость катетеризации центральной вены, необходимость трансфузии препаратов крови, риске развития возможных осложнениях трансфузии.

Нейробластома является одним из видов злокачественных опухолей и встречается преимущественно у детей раннего возраста. Она возникает из изменённых незрелых клеток симпатической нервной системы. Нейробластома преимущественно встречается в раннем детском возрасте, являясь самой распространённой солидной опухолью у младенцев в возрастной группе до 1 года, где примерно каждый пятый диагноз из всех диагностированных случаев онкологических заболеваний приходится на этот вид рака.

Нейробластома может появиться везде, где есть нервные ткани симпатической нервной системы. Чаще всего она вырастает в мозговом слое надпочечников и в области нервных сплетений по обеим сторонам от позвоночного столба по ходу симпатического ствола. Если нейробластома возникла в симпатическом стволе, то опухоль может появиться в любом участке вдоль позвоночника – в области живота, таза, груди и шеи. Наиболее часто (примерно в 70% всех случаев) опухоль находится в области живота (например, в забрюшинном пространстве) – около половины таких опухолей локализуется в надпочечниках. Примерно одна пятая часть нейробластом выявляется в области груди и шеи.

В начале заболевания у многих детей с нейробластомой может не быть никаких симптомов. Опухоль у них находят случайно, например, при обычном осмотре у детского врача. Как правило, жалобы появляются тогда, когда опухоль достигает больших размеров (при локализации в забрюшинном пространстве, могут появиться жалобы на боли в животе, в средостении – на кашель и одышку) или появляются отдалённые метастазы (боли в ногах, слабость, снижение аппетита, повышение температуры, изменение в анализах крови – анемия и другие). Нейробластома может протекать под маской других заболеваний (ОРВИ, бронхит, кишечная инфекция). Поэтому, иногда по клиническим данным очень сложно заподозрить нейробластому.

При подозрении на нейробластому, ребенка должен обязательно проконсультировать детский онколог/гематолог и назначить углубленное обследование. Основные методы обследования включают выполнение УЗИ, КТ или МРТ грудной клетки и брюшной полости, костномозговые пункции, оценку уровня онкомаркеры (НСЕ, ферритин, ЛДГ). Важным диагностическим методом при нейробластоме является радиоизотопная диагностика – сцинтиграфия с 123I-МЙБГ.

Гистологическое исследование для подтверждения диагноза – нейробластома, можно провести после выполнения хирургического вмешательства (удаление опухоли или биопсия). При этом виде исследования изымается кусочек ткани. Биопсия осуществляется путем проведения операции под общим наркозом, при которой часть опухоли (первичной или, в ряде случаев, ее метастазов) берется через небольшой разрез. После гистологического подтверждения диагноза – нейробластома, будет проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления неблагоприятных генетических маркеров опухоли. После получения всех результатов обследования, будет установлена стадия заболевания и группа риска и определен план ведения ребенка. Тактика лечения зависит от группы риска. Группа риска определяется возрастом, характеристиками опухоли (гистология и генетика) и стадией (степень распространения заболевания). В настоящее время выделяют три группы риска: группа низкого риска (наблюдения), группы промежуточного и высокого риска.

В группе наблюдения, врач может ограничиться проведением только хирургического вмешательства и проведение химиотерапии может понадобиться только при наличии состояний угрожающих жизни ребёнка (массивном метастатическом поражении печени, распространение опухоли в канал спинного мозга). Пациенты группы промежуточного и высокого риска получают интенсивную терапию, которая включает в себя проведение курсов химиотерапии, оперативное лечение, лучевую терапию, а для пациентов высокой группы риска высокодозную химиотерапию и ауто-ТГСК. Наряду с введением химиопрепаратов, врач назначит ребенку сопроводительное лечение – антибиотики, лекарства повышение уровень лейкоцитов в крови, противорвотные средства, компоненты крови. Все это необходимо для уменьшения и устранения побочных действий химиопрепаратов. После окончания специфической терапии ребенок пройдёт полное обследование, назначенное для оценки ответа опухоли на проведённую терапию. В дальнейшем будет назначен план динамического наблюдения и обследования.