Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Внутрипечёночный холестаз при беременности"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2024
По состоянию на 27.09.2024 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2026
Официально применяется с 01.01.2025 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ)
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
27 страниц А4
Со всеми Приложениями

Внутрипечёночный холестаз при беременности (ВХБ) – это обратимое, часто наследственное, холестатическое заболевание печени характерное только для беременности, проявляющееся появлением кожного зуда, повышением печёночных трансаминаз, уровня общих желчных кислот в крови, манифестирующее в конце второго или в начале третьего триместра беременности и спонтанно прекращающееся через 2-3 недели после родоразрешения.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Медикаментозное лечение
  • 3.2. Иное лечение
• 4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
• 6. Организация оказания медицинской помощи
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
  • Дифференциальная диагностика внутрипечёночного холестаза беременных
  • Суммарная таблица по ведению пациенток с ВХБ
    • Критерии диагноза
    • Физикальное обследование
    • Лабораторная диагностика
    • Инструментальная диагностика/Мониторинг
    • Лечение
    • Родоразрешение
    • Прогнозы/Исходы
• Приложение В. Информация для пациента
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях

Холестатический гепатоз беременных – дистрофическое поражение печени, обусловленное повышенной чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам и генетически детерминированными энзимопатиями, функциональное проявление которого обменные нарушения холестерина и желчных кислот в гепатоцитах, а вследствие этого и нарушение процессов желчеобразования и оттока желчи по внутридольковым желчным протокам.

Клиническое значение ВХБ заключается в потенциальном риске для плода (антенатальная гибель плода, спонтанные или ятрогенные преждевременные роды, асфиксия во время родов).

Этиология данного заболевания носит мультифакторный характер и до конца не выяснена. В настоящее время выделяют три основные группы этиологических механизмов: генетические, гормональные, средовые. Генетические факторы способны объяснить семейные и этнические случаи ВХБ. Гетерогенные мутации гена ABCB4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3), были обнаружены в семьях, в которых у женщин во время беременности развивалось данное заболевание. Частота этих мутаций среди пациенток европейской популяции с ВХБ составила 16%. С развитием данного заболевания связывают мутации и в других генах каникулярных транспортеров в гепатоцитах.

Отмечена генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам. Возможны врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки. У беременных с ВХБ чаще обнаруживают заболевания ЖКТ и эндокринной системы. В настоящее время описаны полиморфизмы 6 генов-каналикулярных транспортеров, влияющих на синтез и транспорт желчных кислот, транспорт конъюгированных метаболитов, лекарственной резистентности и т.д. Недавнее исследование с использованием микроматричной технологии у 12 женщин с ВХБ и у 12 здоровых людей из контрольной группы показало, что 20 генов потенциально коррелируют с ВХБ. Среди них активация рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA-2) может указывать на ее роль в патогенезе зуда при ВХБ.

Отмечено, что беременные с ВХБ в 93,8% случаев до беременности или во время неё применяли препараты с потенциальным гепатотоксическим эффектом (антибактериальные препараты системного действия, гормональные контрацептивы системного действия). По данным некоторых исследований, обнаружена взаимосвязь развития ВХБ с приёмом производных прегн-4-ена. Эстрогены могут играть роль в генезе ВХБ, о чем свидетельствует развитие этого осложнения в основном в третьем триместре, когда концентрация этих гормонов в крови достигает своего пика, большая заболеваемость наблюдается у женщин с многоплодной беременностью. Также ВХБ может быть связан с изменением в метаболизме прогестерона.

Образование большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона приводит к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин. Реализация ВХБ происходит в результате сочетанного действия генетически обусловленных и врождённых дефектов обмена компонентов желчи, экзогенных и эндогенных факторов. К факторам риска развития ВХБ относят ГСД, преэклампсия, дефицит селена, витамина D, многоплодная беременность, возраст женщины старше 35 лет, а также аллергические/атопические реакции. Вероятность повторения ВХБ при последующих беременностях составляет 60-70%. Немаловажным фактором риска является наследственная предрасположенность к развитию данного заболевания. Основными звеньями патогенеза ВХБ являются: чрезмерное поступление элементов желчи в кровь, снижение количества секретируемой желчи в кишечнике, токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы.

Распространённость ВХБ варьирует в широких пределах от 0,2 до 27% в зависимости от расово-этнической принадлежности и географического места проживания, являясь второй по частоте причиной желтухи у беременных (после вирусного гепатита). Наиболее часто эта патология встречается на Кавказе (до 27,6%), в Чили и Боливии (15,1%), в скандинавских странах (2,8%). В странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Австралии распространённость составляет менее 1%. Были отмечены сезонные колебания в виде увеличения частоты встречаемости ВХБ в Швеции, Финляндии и Чили в зимние месяцы. Это может свидетельствовать о вкладе средовых факторов в развитие заболевания.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: O26.6 – Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовый период.

ВХБ обычно дебютирует во II-III триместрах, чаще на 30-32-й неделе беременности. Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер. По интенсивности он может быть от лёгкого до мучительного, нестерпимого. Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам .Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Болевой абдоминальный синдром, тошнота и рвота не характерны для ВХБ. При объективном осмотре выявляются экскориации, желтушность склер и кожного покрова. Энцефалопатия или другие стигмы печеночной недостаточности, как и гепатоспленомегалия, не характерны для ВХБ и требуют дополнительного обследования для исключения других заболеваний печени. Желтуху относят к непостоянным симптомам ВХБ. Она наблюдается в 10-15% случаев за счёт конъюгированного билирубина. Выраженная желтуха требует исключения вирусного гепатита.

Повышенное количество желчных кислот в крови беременной с ВХБ может стимулировать выделение простагландинов, повышать чувствительность миометрия к окситоцину и его контрактильность, что в 12-44% случаев вызывает преждевременные роды. Желчные кислоты – наиболее чувствительный индикатор ВХБ, в частности, повышение соотношения холиевой/хенодезоксихолиевой кислоты. Сывороточный уровень желчных кислот обладает важной прогностической ценностью. Риск осложнений при ВХБ статистически увеличивается при раннем (до 33 недель) развитии заболевания. По данным разных исследований, в группе пациенток с уровнем общих желчных кислот > 100 мкмоль/л внутриутробная гибель плода встречалась в 10-15% случаев и чаще всего – после 37 недель, при этом нет связи между уровнем трансаминаз и мертворождением. ВХБ может оказывать неблагоприятное влияние на состояние плода, приводя к развитию гипоксии, низкой массе тела при рождении, патологии печени, респираторного дистресс-синдрома в 10-44% случаев.

Увеличение уровня желчных кислот может наблюдаться в околоплодных водах, крови и меконии плода и новорожденного. Для пациенток с ВХБ характерно мекониальное окрашивание амниотической жидкости. При ВХБ частота перинатальных потерь в среднем составляет 4,7%. Риск антенатальной смерти плода при рецидивирующем холестазе при уровне желчных кислот более 100 мкмоль/л в 4 раза выше, чем при физиологической беременности. ВХБ при беременности двойней в сравнении с одноплодной беременностью имеет более тяжёлое течение и сопряжён с повышенным риском мертворождения. Частота послеродовых кровотечений при ВХБ не превышает таковую при физиологической беременности, однако при тяжелом течении ВХБ она достигает 20%, что связано с дефицитом витамина К. Также отмечено повышение гнойно-септических осложнений, в первую очередь – инфекций почек и мочевыводящих путей. Прогноз для матери благоприятный. ВХБ, даже при рецидивах во время последующих беременностей, не оставляет каких-либо изменений со стороны печени матери. Наиболее неблагоприятный прогноз течения ВХБ отмечают при выраженном желтушном и цитолитическом синдромах, при раннем (25-27 недель) развитии заболевания.

Критерии установления диагноза: кожный зуд; повышение уровня общих желчных кислот в крови > 19 мкмоль/л; диагноз считается подтверждённым при соответствии регламентированным критериям после проведённого лечения в антенатальном периоде и нормализации печёночных проб в послеродовом периоде. ВХБ может быть диагностирован только при отсутствии других причин, которые могут вызвать поражение печени. В первую очередь, необходимо исключить заболевания, при которых высока вероятность крайне неблагоприятных исходов для матери и плода.

Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер. По интенсивности он может быть от лёгкого до "мучительного", "нестерпимого". Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам. Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Желтуху относят к непостоянным симптомам. Она наблюдается в 10-15% случаев за счёт конъюгированного билирубина.