Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Экстракраниальные герминогенно-клеточные опухоли"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2020
По состоянию на 31.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2022
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Национальное общество детских гематологов, онкологов
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
33 страницы А4
Со всеми Приложениями

Нарушение развития унипотентных примитивных зародышевых клеток приводит к развитию герминомы. ГКО могут возникать как в половых органах, так и вне их. Внегонадные ГКО локализуются по срединной линии тела, т.е. вдоль пути миграции примордиальных зародышевых клеток.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.5.1. Гистологическая классификация герминогенно-клеточных опухолей ВОЗ (Mostofi, Talerman) + классификации Gonzales-Crussi для тератом
    • 1.5.2. Стадирование ГКО
      • Экстрагонадные локализации: TNM (до лечения, после операции)
      • Опухоль яичка: LUGANO стадии
      • Злокачественные опухоли яичка: pTNM - классификация злокачественных герминальных опухолей яичка [UICC 1993] [UICC 1997], стадии злокачественных герминальных опухолей яичка, классификация злокачественных герминогенных опухолей яичка в зависимости от опухолевых маркеров
      • Опухоль яичника: TNM- и FIGO стадии
      • Стадии опухолей яичников по TNM-классификации
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика
  • 2.1. Жалобы и анамнез
    • Локализация опухоли в мягких тканях черепа
    • Локализация опухоли в ККО
    • Локализация опухоли в яичках
    • Локализация опухоли в яичнике/яичниках
    • Локализация опухоли в забрюшинном пространстве
    • Локализация опухоли в средостении
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика, организация оказания медицинской помощи
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • 6.1. Определение статуса резекции при ГКО, определение понятий полной или неполной резекции опухоли
  • 6.2. Оперативные методики при ГКО
    • Крестцово-копчиковая локализация
    • Опухоли яичников
    • Опухоли яичек
    • Другие локализации
    • Биопсия
  • 6.3. Терапевтические опции после оперативного лечения
    • 6.3.1. "Чистая" тератома и тератома с микрофокусами
    • 6.3.2. Пациенты наблюдения
    • 6.3.3. Терапия негонадных злокачественных ГКО
    • 6.3.4. Терапия злокачественных герминогенно-клеточных опухолей яичка
    • 6.3.5. Терапия злокачественных герминогенно-клеточных опухолей яичников
  • 6.4. Критерии ответа
    • Полный ответ (CR)
    • Частичный ответ (PR)
    • Стабилизация болезни (SD)
    • Прогрессирование болезни (PD)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
  • Приложение А3.1. Схемы химиотерапии с сопроводительной терапией
    • Цисплатин/этопозид (PE)
    • Цисплатин/этопозид/ифосфамид (PEI)
  • Приложение А3.2. Рекомендации по проведению химиотерапии
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Блок-схема лечения больных с герминогенными внегонадными опухолями
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г
  • Приложение Г1. Шкалы оценки общего состояния пациента
  • Приложение Г2. Таблица уровня альфа-фетопротеина у здоровых новорожденных

Безрецидивная выживаемость (БРВ) – от момента наступления ремиссии до момента возникновения рецидива. Общая выживаемость (ОВ) – от начала лечения до окончания исследования или смерти пациента. Полихимиотерапия – схема введения нескольких химиопрепаратов, в которой учитывается доза, кратность, дни и способ введения лекарственного препарата.

ГКО – это новообразования, развивающиеся из первичных половых клеток человеческого эмбриона, которые в норме формируют сперматозоиды и яйцеклетки. Первичные половые клетки происходят из энтодермы желточного мешка и мигрируют вдоль задней кишки к урогенитальному гребню, где становятся частью развивающихся гонад. При нарушении процесса миграции по каким-то причинам зародышевые клетки могут задерживаться в любом месте на пути следования и вызывать опухолевый рост. Поэтому ГКО могут возникать как в половых органах, так и экстрагонадно, локализуясь по средней линии.

Наиболее часто ГКО у детей локализуются в яичках (25%), яичниках (25%), крестцово-копчиковой области (20%) и головном мозге (20%). К редким локализациям относятся средостение (в том числе – вилочковая железа), забрюшинное пространство, урогенитальный тракт, носоглотка, влагалище, мочевой пузырь, печень. При этом частота поражения различных органов зависит от возраста. Для новорожденных и детей первого года жизни характерно поражение крестцово-копчиковой области, составляющее около 45% всех ГКО в этом возрасте. У мальчиков до 2 лет чаще поражается яичко. ГКО половых органов нередко сочетаются с пороками развития (крипторхизм, дисгенезия гонад и др.).

ГКО метастазируют по сосудам в лимфатические узлы, легкие или печень. При аномальной дифференцировке зародышевых клеток возникают различные гистологические варианты ГКО. В случае нарушения гонадной дифференцировки возникают герминомы, семиномы и дисгерминомы. Нарушение соматической дифференцировки приводит к возникновению тератомы различной степени зрелости и эмбриональной карциномы, а экстраэмбриональной дифференцировки – к развитию опухоли желточного мешка и хориокарциномы. Кроме так называемых "чистых вариантов" ГКО различают смешанные опухоли, состоящие из тканей более чем одного гистологического типа. Выделяют 4 степени зрелости тератомы (T) в зависимости от содержания в тератоме незрелой эмбриональной ткани (классификации Gonzales-Crussi). Биологическая активность этих опухолей различна.

ГКО составляют менее 3% всех злокачественных новообразований у детей. При этом биологические особенности герминогенных опухолей отличаются в различных возрастных группах. ГКО относятся к редким видам опухолей у детей и составляют 3-4% всех злокачественных новообразований у детей в возрасте до от 0-15 лет. Достоверных эпидемиологических данных по ГКО у детей и подростков в России в настоящее время нет. По данным немецкого детского регистра опухолей, тератомы составляют 48,2% случаев, опухоли желточного мешка – 19,1%, смешанные ГКО – 18%; герминомы – 12,2%; эмбриональные карциномы – 1,6%; хориокарциномы – 0,9%. Чаще определяется зрелая тератома (54,5%), реже – злокачественная тератома (7,8%). Зрелая тератома имеет наилучший прогноз. Хориокарцинома является наиболее агрессивной ГКО, поэтому пациенты без лечения имеют самую короткую прогнозируемую выживаемость.

Для детей первого года жизни характерны внегонадные герминогенные опухоли, большинство из которых представлено тератомами. Тератомы содержат элементы всех трех зародышевых листков (эктодермы, эндодермы и мезодермы). Зрелая тератома состоит из хорошо дифференцированных тканей. Незрелая тератома подразделяется на три гистологических подтипа в зависимости от содержания незрелой нейроглиальной или бластемной тканей. Тератомы – как зрелая, так и незрелая – могут содержать элементы различных ГКО, а в редких случаях также элементы других опухолей (нейробластомы, ретинобластомы). Наиболее часто тератомы локализуются в крестцово-копчиковой области. У детей второго полугодия жизни начинают преобладать YST. В неонатальный период заболеваемость ГКО составляет у девочек 2,6 на 100000; у мальчиков 0,9 на 100000. Затем заболеваемость ГКО уменьшается и составляет у подростков менее 0,1 на 100000. Тестикулярная локализация встречается в младенческом возрасте, второй пик заболеваемости отмечается у подростков. У юношей 14% ГКО имеют тестикулярную локализацию. Уровень заболеваемости у них в этот период составляет 7-8 на 100000.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

• C38.1 – злокачественное новообразование переднего средостения
• C48.0 – злокачественное новообразование забрюшинного пространства
• C49.0 – злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи
• C49.5 – злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей таза
• C49.9 – злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей неуточнённой локализации
• C62 – злокачественное новообразование яичка
• C62.0 – неопустившегося яичка
• C62.1 – опущенного яичка
• C62.9 – яичка неуточнённое

Различные гистологические варианты могут проявляться как в чистой форме, так и в виде смешанных опухолей. Встречаются гистологические варианты тератомы со злокачественным соматическим вариантом (+ карцинома, панкреатическая нервно-эндокринная опухоль, нейробластома, рабдомиосаркома, рабдомиосаркома + липосаркома, хондросаркома, нейрогенная саркома, хондросаркома + нейроэктодермальная саркома, злокачественная периферическая нервная оболочечная (sheath) опухоль), с более худшим прогнозом.

Критерии установления диагноза/состояния: 1) данные анамнеза; 2) данные физикального обследования; 3) данные лабораторных исследований; 4) данные инструментального обследования; 5) данные патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала.

Клинический диагноз основан на комбинации результатов: 1) физикального осмотра (визуального осмотра и пальпации), при котором выявляют критерии, указывающие на возможное новообразование яичка; 2) лабораторных исследований, при которых выявляют повышенный уровень сывороточных онкомаркеров (АФП, ХГЧ); 3) морфологической верификации диагноза.

Типичная локализация опухоли и повышенная концентрация опухолевых маркеров в сыворотке крови позволяет установить диагноз ГКО без морфологического подтверждения, что особенно важно при распространённых опухолевых процессах. Тактика лечения ГКО определяется с учетом возраста, гистологического варианта, локализации опухоли, стадии заболевания и наличия опухолевых маркеров. Первым и важнейшим терапевтическим мероприятием при экстракраниальных ГКО является наиболее полная резекция опухоли. Микроскопически тотальная резекция опухоли (R0) – является одним из значимых прогностических факторов. При злокачественных ГКО дополнительно необходима адъювантная химиотерапия. При неоперабельных опухолях первично показано проведение неоадъювантной химиотерапии. (ХТ) в целях сокращения объема опухоли, выполнения радикального удаления опухоли, предотвращения калечащей операции.

Возможно клиническое установление диагноза на основании визуализирующих методов и повышенных опухолевых маркеров, что позволяет в единичных случаях отказаться от биопсии. Наибольшую эффективность имеет комбинированная химиотерапия, включающая 3 препарата, одним из которых всегда является соединение платины. Цисплатин (P) относится к наиболее эффективным препаратам, который, однако, может привести к тубулярным нарушениям функции почек и тугоухости. В сравнении с этим карбоплатин является менее токсичным и должен дозироваться в 6 раз выше. У пациентов со злокачественными ГКО первых 4 месяцев жизни применяется комбинация 2 препаратов – цисплатина и этопозида.

Показанием для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме является: наличие осложнений меланомы, требующих оказания специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т.д.) меланомы.

Герминогенные опухоли – достаточно редкое заболевание у детей, частота их в популяции 4-6 случаев на 1 млн детского населения. Герминогенные опухоли развиваются из предшественников половых клеток (эмбриональных соматических клеток). В зависимости от конкретной локализации к этой группе заболеваний относятся: герминогенные опухоли гонад (яички и яичники), а также внегонадные локализации (крестцово-копчиковая область, переднее средостение, забрюшинная клетчатка, влагалище, почка. Крайне редко выявляется опухоль в желудке, шее, орбите. Подходы к лечению этих заболеваний несколько отличаются: при локализациях в гонадах – на первом этапе показано хирургическое лечение, при внегонадных локализациях – лечение начинают с химиотерапии. Установлены два возрастных пика заболеваемости герминогенными опухолями у детей: до 3 лет (крестцово-копчиковые, яички, влагалище, орбита, шея, забрюшинная локализации) и после 12 лет (яичники, яички и средостение).

Основная опасность герминогенных опухолей яичников – разрыв опухоли, что может вызвать диссеминацию процесса по брюшине. При герминогенных опухолях яичка – метастазирование в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы, что может приводить к сдавлению магистральных вен и образованию тромбозов. Герминогенные опухоли, локализованные в крестцово-копчиковой области, могут вызывать кишечную непроходимость (то есть полностью перекрывать просвет кишки и препятствовать прохождению пищи), вызывать запоры и нарушение мочеиспускания. Все герминогенные опухоли могут метастазировать (т.е. формировать новые очаги болезни) в регионарных и отдаленных лимфатических узлах, а также в других органах (чаще всего в легких, реже печени, головном мозге и костях). Метастатическое поражение головного мозга приводит к неврологической симптоматике. К счастью, на сегодняшний день большинство даже запущенных форм герминогенных опухолей успешно излечивается, при условии, что лечением исходно занимается квалифицированный специалист в этой области.

Большинство пациентов могут полностью выздороветь и полноценно вернуться к привычному образу жизни. Исключение составляют ситуации, когда герминогенные опухоли локализованы в средостении, а также после проведения при ГО расширенной биопсии в неспециализированных учреждениях, длительного диагностического этапа и при выявлении множественных метастазов в печени и головном мозге. Но даже в таких случаях, при невозможности полного излечения, пациентам можно значительно увеличить продолжительность жизни и облегчить симптомы заболевания. Лечение герминогенных опухолей у детей – задача не одного специалиста. В зависимости от конкретной ситуации, требуется наличие в клинике квалифицированного хирурга, детского онколога, детского онкогинеколога, химиотерапевта, патоморфолога, анестезиолога, реаниматолога, кардиолога, невролога.