Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Острые миелоидные лейкозы"
(Clinical Guidelines)
Дата утверждения (частота пересмотра): 2020
По состоянию на 31.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2022
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Ассоциация онкологов России, Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
62 страницы А4
Со всеми Приложениями
Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) – клональные опухолевые заболевания кроветворной ткани, связанные с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становятся блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток.
Содержание (разделы, оглавление) документа:
- Разработчик
- Ключевые слова
- Список сокращений
- Термины и определения
- 1. Краткая информация
- 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
- 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- Перечень вариантов острого миелоидного лейкоза и других опухолей с миелоидной дифференцировкой (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2016): ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями, ОМЛ с генными мутациями
- Прогностические факторы
- 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
- 2. Диагностика
- 2.1. Жалобы и анамнез
- 2.2. Физикальное обследование
- 2.3. Лабораторные диагностические исследования
- 2.4. Инструментальные диагностические исследования
- 2.5. Иные диагностические исследования
- 3. Лечение
- 3.1. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом в возрасте 18-60 лет
- 3.2. Лечение пациентов с острым миелоидным лейкозом старшей возрастной группы (> 60 лет)
- 3.3. Терапия рецидивов и резистентных форм острого миелоидного лейкоза
- 3.4. Ведение пациентов с особыми ситуациями
- 3.4.1. Острый миелоидный лейкоз с гиперлейкоцитозом
- 3.4.2. Миелоидная саркома
- 3.4.3. Лечение острого миелоидного лейкоза на фоне беременности
- 3.5. Сопроводительная терапия
- 4. Реабилитация
- 5. Профилактика
- Организация оказания медицинской помощи
- Показания для плановой госпитализации
- Показания для экстренной госпитализации
- Показания к выписке пациента из стационара
- 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
- Критерии оценки качества медицинской помощи
- Список литературы
- Приложение А1. Состав рабочей группы
- Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
- Целевая аудитория клинических рекомендаций
- Методология сбора доказательств. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств
- Методы, использованные для анализа доказательств
- Методы, использованные для качества и силы доказательств
- Порядок обновления клинических рекомендаций
- Приложение А3. Связанные документы
- Приложение А3.1. Диагностические тесты и исследования, применяемые у пациентов впервые выявленным острым миелоидным лейкозом
- Диагностические тесты и исследования
- Приложение А3.2. Варианты курсов химиотерапии при остром миелоидном лейкозе
- Варианты курсов индукции и консолидации
- Варианты курсов консолидации, терапии рефрактерных форм и рецидивов ОМЛ, используемые разными исследовательскими группами
- Варианты курсов поддерживающего лечения
- Приложение А3.3. Показания к алло-ТКМ/алло-ТГСК в 1-й полной ремиссии острого миелоидного лейкоза
- Синтетические показания к алло-ТКМ в 1-й ПР ОМЛ в зависимости от молекулярно-генетических, клинических характеристик ОМЛ и риска трансплантационной летальности
- Приложение А3.4. Иммунологические маркеры разных вариантов острого миелоидного лейкоза
- Иммунологические маркеры, характерные для разных морфоцитохимических вариантов ОМЛ
- Приложение А3.5. Критерии диагностики острого лейкоза смешанного фенотипа при единой бластной популяции
- Критерии диагностики ОЛСФ при единой бластной популяции
- Приложение А3.6. Характеристика вторичных острых миелоидных лейкозов
- Характеристика вторичных ОМЛ, ассоциированных с применением ингибиторов топоизомеразы II и алкилирующих агентов
- Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
- Стандартный алгоритм выбора терапии у пациента с ОМЛ моложе 60 лет
- Стандартный алгоритм выбора терапии у пациента с ОМЛ старше 60 лет
- Алгоритм ведения пациента с ОМЛ в возрасте от 18-59 лет
- Алгоритм ведения пациента с ОМЛ в возрасте после 60 лет
- Общая схема
- Приложение В. Информация для пациентов
- Приложение Г
- Приложение Г1. Молекулярно-генетическая классификация острых миелоидных лейкозов
- Приложение Г2. Молекулярно-генетические прогностические факторы при остром миелоидном лейкозе
- Приложение Г3. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG
- Приложение Г4. Факторы риска, ассоциированные с трансплантационной летальностью
- Приложение Г5. Прогностический индекс для молодых пациентов с рецидивом острого миелоидного лейкоза
ОМЛ является следствием повреждения (мутации) в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого происходят нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Тот факт, что патогенез ОЛ связан с генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. Четко доказанная связь ионизирующей радиации при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапии по поводу других опухолей с повышенным риском возникновения ОЛ заставила изучить другие возможные лейкемогенные факторы (низкие дозы радиации, химические вещества, курение, электромагнитные волны).
Доказано, что между курением и риском развития ОЛ существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет. Ряд исследователей предполагают, что около 20% случаев ОМЛ являются следствием курения. Бензол при длительном воздействии на организм человека дает лейкемогенный эффект, но при небольших концентрациях этого вещества, с которыми чаще всего сталкиваются люди на производстве, не доказана взаимосвязь с повышенным риском возникновения ОМЛ. При изучении постоянного воздействия малых доз радиации пока не получено доказательств в пользу увеличения частоты заболеваемости ОЛ. Впервые взаимосвязь между предшествующей ХТ, лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и увеличенным риском развития ОМЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина.
Доказано, что не столько кумулятивная доза, сколько интенсивность дозового воздействия обусловливает повышение частоты заболеваемости ОМЛ. Риск развития вторичного ОМЛ наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей ХТ. В 85% случаев вторичные лейкозы возникают в сроки до 10 лет от окончания лечения. Этиология и специфические факторы, приводящие к развитию вторичных миелоидных опухолей, полностью не изучены. В патогенез вовлечены многие генетические пути и кооперативные мутации. Вторичные ОМЛ, ассоциированные с применением алкилирующих препаратов, часто дебютируют с миелодиспластическим синдромом (МДС) с моносомией или частичной делецией хромосом 5 и 7. Этот тип ОМЛ возникает относительно поздно, в среднем через 5-7 лет после лечения первичной опухоли. В Приложении А3.6 приведена характеристика вторичных ОМЛ, ассоциированных с применением ингибиторов топоизомеразы II и алкилирующих агентов.
Считается, что ОМЛ заболевают в среднем 3-5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12-13 случаев на 100 тыс. населения у лиц в возрасте старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. При численности населения 140 млн жителей в России расчетный показатель заболеваемости (по данным Европейских и Американских исследователей) должен составлять около 5 тыс. заболевших.
По результатам регистрационного исследования, выполненного российской исследовательской группой по изучению ОЛ в ряде регионов России, медиана возраста диагностики ОМЛ составляет 53 года, что более чем на 10 лет меньше, чем в западных странах. Эти показатели свидетельствуют как о недостаточной диагностике ОМЛ у пациентов старшей возрастной группы, так и о меньшей продолжительности жизни населения в нашей стране. Заболеваемость, по данным регистрационного исследования, составила 1,32 случая на 100 тыс. взрослого населения. И, несмотря на то что ОМЛ относят к орфанным заболеваниям, социальная значимость лечения этого самого грозного заболевания системы крови определяет необходимость организации адекватной специализированной помощи, предусматривающей взаимодействие многих медицинских дисциплин, совокупность клинических, лабораторных, инструментальных и научных исследований, преемственность стационарной и амбулаторной помощи.
Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C92.0 – Острый миелоидный лейкоз
- Исключение: обострение хронического миелоидного лейкоза (C92.1)
- C92.3 – Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)
- C92.5 – Острый миеломоноцитарный лейкоз
- C92.6 – Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией
- C92.7 – Другой миелоидный лейкоз
- C92.8 – Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией
- C92.9 – Миелоидный лейкоз неуточненный
- C93.0 – Острый моноцитарный лейкоз
- C94.0 – Острая эритремия и эритролейкоз
- C94.2 – Острый мегакариобластный лейкоз
Диагноз ОМЛ устанавливают при обнаружении в костном мозге 20% бластных клеток и более.
Возраст является одним из универсальных, независимых и устойчивых факторов прогноза. Долгосрочные результаты лечения пациентов с ОМЛ в возрасте старше 60 лет в целом значительно хуже по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Фактически сопоставимыми с результатами у пациентов моложе 60 лет являются таковые у пациентов в возрасте 60-65 лет, если им проводят терапию по протоколам лечения, принятым у более молодых.
Это обусловлено как минимум двумя причинами. Во-первых, увеличением с возрастом частоты неблагоприятных цитогенетических поломок: отмечается постепенное нарастание случаев с несбалансированными хромосомными аберрациями, с комплексным и моносомным кариотипом. Одновременно с этим снижается частота обнаружения сбалансированных аберраций, включая такие благоприятные варианты, как транслокации t(8;21), t(15;17) и инверсия 16-й хромосомы inv(16). Не исключено, что данный феномен может быть обусловлен тем, что с возрастом увеличивается частота возникновения ОМЛ из предшествующего МДС. Другой признак, который определяет отрицательное влияние возраста на прогноз ОМЛ, – присоединение сопутствующих заболеваний, наличие которых при прочих равных условиях определяет значительное ухудшение общесоматического статуса по сравнению с молодыми пациентами.
Факторы прогноза, связанные с заболеванием (ОМЛ). Факторы, связанные с заболеванием и влияющие на результаты терапии, следует анализировать на всех этапах лечения. Это обусловлено тем, что лейкозассоциированные факторы прогноза позволяют оценить объем опухолевой массы, чувствительность бластных клеток к противоопухолевым препаратам, скорость элиминации лейкемических клеток и объём МОБ.
Одним из важнейших факторов прогноза, сопряженных с ОМЛ, является кариотип лейкемических клеток. Исследование кариотипа необходимо проводить в обязательном порядке всем пациентам с подозрением на ОМЛ. Данные цитогенетического исследования позволяют верифицировать ОМЛ в случаях, когда принципиальным является не количество бластных клеток (меньше или больше 20%), а обнаружение характерных хромосомных аберраций. Речь идёт, в частности, о так называемом CBF (Core Binding Factor) ОМЛ, который объединяет случаи с транслокацией t(8;21) и инверсией inv(16), независимо от отсутствия или наличия дополнительных хромосомных аберраций.
В основном клинические проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов. Дебют ОМЛ может быть острым со значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями. Однако нередко диагноз устанавливают случайно при профилактическом осмотре или в случае госпитализации по другой причине. У пожилых пациентов нередко на фоне анемизации появляется или усугубляется стенокардия, возникают нарушения ритма, в связи с чем их госпитализируют в кардиологическое отделение.
При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для миеломоно- и монобластного лейкоза), гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах), инфильтрация кожи (при миеломоно- и монобластных вариантах), геморрагический синдром различной степени тяжести (от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений), боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (менингеальные знаки – головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.). В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови и, наоборот, составлять 90-95% всех лейкоцитов.
Дифференциальная диагностика ОМЛ проста, поскольку, если есть его морфологическое подтверждение (бластные клетки в пунктате и/или в периферической крови), диагноз очевиден. Трудности возникают на первых этапах – при анализе мазков периферической крови, когда бластных клеток нет. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах, а также тромбоцитопения, анемия и геморрагический синдром при тяжелых инфекциях и сепсисе могут вызывать сомнения в диагнозе ОЛ, но в таких случаях никогда не обнаруживаются типичные бластные клетки. Нередко требуется дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более что клиническая симптоматика (повышение температуры тела, боли в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки) может напоминать таковую при ОЛ. Следует также дифференцировать ОМЛ с бластным кризом хронического миелолейкоза (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер может обнаруживаться и при впервые диагностированных ОЛ).
Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств и уровня убедительности рекомендаций по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Несмотря на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.
Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с изменениями в гемограмме – цитопенией:
- Нейтропения – бактериальные инфекции, проявляющиеся, как правило, лихорадкой.
- Анемия – слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов и может наблюдаться за несколько месяцев до установления диагноза.
- Тромбоцитопения – геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, мено- и метроррагии.
- В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, B-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость).
- В ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость.
При остром миеломонобластном лейкозе и остром монобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к врачу-стоматологу.
При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.
Эффективность ХТ ОМЛ зависит от 2 ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Конечно, биологические особенности лейкемического клона – цитогенетические аномалии, молекулярные маркеры, кинетические свойства опухолевых клеток, их химиочувствительность – определяют в рамках современной ХТ прогноз заболевания, но только при условии соблюдения основного принципа лечения ОМЛ – максимум эффективности (за счёт специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счёт грамотной сопроводительной терапии).
Долгосрочные результаты лечения ОМЛ взрослых в течение последних 20 лет, несмотря на совершенствование терапии выхаживания и использования ряда новых препаратов, принципиально не изменились. В среднем 5-летняя общая выживаемость пациентов в возрасте до 60 лет, по данным больших кооперативных исследовательских групп, составляет 35-50%, варьируя от 10 до 90%, в зависимости от молекулярно-генетических особенностей лейкемии. Доля летальных исходов, связанных с лечением, у этих пациентов составляет 7-18%. В лечении пожилых пациентов долгосрочные результаты не претерпели практически никаких изменений в течение 3 последних десятилетий, и 5-летняя выживаемость не превышает 10-12%. Именно ОМЛ является той областью клинической гематологии, в которой продолжаются интенсивные как клинические, так и лабораторные исследования, направленные на поиск положительных сдвигов в устоявшихся долгосрочных результатах.
Международные эксперты настоятельно советуют включать пациентов в клинические исследования и сохранять биологические образцы для возможности их сопоставления в дальнейшем с полученными результатами терапии и установления корреляции лабораторных данных с исходом заболевания. Использование принципов "доказательной" медицины в такой области, как гематология, является необходимым, поскольку, пожалуй, ни в какой другой области медицинских знаний не приходится постоянно сталкиваться с критическими ситуациями и принятием критических решений
В 2017 г. были опубликованы Рекомендации европейских экспертов по диагностике и лечению ОМЛ. В течение десятка лет в США разрабатываются и постоянно обновляются рекомендации так называемой Национальной общественной противораковой сети (NCCN). В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярно-генетической и эпигенетической основы развития ОМЛ, что позволило определить новые диагностические и прогностические маркеры заболевания. В классификации ВОЗ (2016) учтены генетические и молекулярные варианты ОМЛ. Изданы Европейские рекомендации по оптимальной интеграции аллогенной ТКМ (алло-ТКМ) в программную терапию ОМЛ. |