Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз)"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2023
По состоянию на 14.03.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2025
Официально применяется с 01.01.2024 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Ассоциация детских ревматологов, Ассоциация медицинских генетиков
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
177 страниц А4
Со всеми Приложениями

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)/Familial Mediterranean Fever – наследственное моногенное аутовоспалительное заболевание (АВЗ) с аутосомно-рецессивным механизмом передачи, распространённое преимущественно среди представителей определённых этносов, проявляющееся периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки и сопровождающееся сильными болями в животе и/или грудной клетки и другой симптоматикой, в сочетании со значительным повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, САА) в течение 12-72 часов.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.5.1. Критерии установления диагноза семейная средиземноморская лихорадка
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Обследование пациентов с подозрением на семейную средиземноморскую лихорадку
    • 2.1. Жалобы и анамнез
    • 2.2. Физикальное обследование
    • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
    • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
    • 2.5. Иные диагностические исследования
  • 2.2. Обследование пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой с подозрением на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром
    • 2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром пациентам с семейной средиземноморской лихорадкой
  • 2.3. Обследование пациентов с подтвержденным диагнозом семейная средиземноморская лихорадка в стадии активной болезни с целью назначения/коррекции терапии
    • 2.3.1. Лабораторные диагностические исследования
    • 2.3.2. Инструментальные диагностические исследования
    • 2.3.3. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Консервативное лечение
    • 3.1.1. Основные принципы лечения семейной средиземноморской лихорадки
    • 3.1.2. Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой
  • 3.2. Хирургическое лечение
  • 3.3. Немедикаментозное лечение
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой в условиях стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии
  • 5.3. Диспансерное наблюдение пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой в амбулаторно-поликлинических условиях
  • 5.4. Онконастороженность у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой в условиях лечения ГИБП/иммунодепрессантами
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • 6.1. Показания к госпитализации и выписке пациентов
    • Подозрение на семейную средиземноморскую лихорадку
    • Установленный диагноз семейная средиземноморская лихорадка, активная стадия
    • Установленный диагноз семейная средиземноморская лихорадка с активным гемофагоцитарным синдромом
    • Установленный диагноз семейная средиземноморская лихорадка в стадии ремиссии
  • 6.2. Нормативно-правовые документы, в соответствии с которыми оказывается медицинская помощь детям с семейной средиземноморской лихорадкой
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
  • 7.1. Исходы и прогноз
• Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Организационно-технические условия оказания медицинской помощи
  • Критерии оценки качества первичной диагностики для установления диагноза семейная средиземноморская лихорадка
  • Критерии оценки качества диагностики гемофагоцитарного синдрома
  • Критерии оценки качества обследования пациентов с установленным диагнозом семейная средиземноморская лихорадка перед назначением/коррекцией патогенетической терапии
  • Критерии оценки качества лечения семейной средиземноморской лихорадки
  • Критерии оценки качества лечения семейной средиземноморской лихорадки с гемофагоцитарным синдромом
  • Критерии оценки качества диспансерного наблюдения пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой в условиях стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии
  • Критерии оценки качества диспансерного наблюдения пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой в амбулаторно-поликлинических условиях
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория
  • Описание методов, использованных для анализа доказательств
  • Экономический анализ
  • Метод валидации рекомендаций
  • Описание метода валидации рекомендаций
  • Консультация и экспертная оценка
  • Авторский коллектив
  • Основные рекомендации
    • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
    • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
    • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Что такое Семейная средиземноморская лихорадка?
  • Как часто встречается это заболевание?
  • Каковы причины заболевания?
  • Является ли это заболевание наследственным?
  • Почему мой ребёнок заболел этой болезнью? Можно ли предотвратить данное заболевание?
  • Является ли это заболевание инфекционным?
  • Каковы основные симптомы?
  • Каковы возможные осложнения?
  • Одинаково ли проявляется заболевание у всех детей?
  • Отличается ли болезнь у детей от болезни у взрослых?
  • Диагностика и лечение
    • Как диагностируется данное заболевание?
    • В чём значимость тестов?
    • Можно ли лечить/излечить данное заболевание?
    • Каковы методы лечения?
    • Каковы побочные эффекты лекарственной терапии?
    • Как долго должно продолжаться лечение?
    • Как насчёт нетрадиционной или дополнительной терапии?
    • Какие периодические осмотры необходимы?
    • Как долго будет продолжаться болезнь?
    • Каков долгосрочный прогноз заболевания (ожидаемый исход и течение заболевания)?
    • Возможно ли полное излечение?
  • Повседневная жизнь
    • Как может болезнь повлиять на ребенка и повседневную жизнь семьи?
    • Можно ли ребёнку делать прививки?
    • Как насчёт половой жизни, беременности, контрацепции?
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Оценка эффективности терапии, опросный лист состояния здоровья ребёнка (CHAQ)
  • Приложение Г2. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ)
  • Приложение Г3. Шкала приверженности к лечению при семейной средиземноморской лихорадке
  • Приложение Г4. Оценка ответа на лечение при семейной средиземноморской лихорадке по шкале FMF50
  • Приложение Г5. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI
  • Приложение Г6. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI
  • Приложение Г7. Оценка тяжести течения семейной средиземноморской лихорадки по Pras et al
  • Приложение Г8. Индекс повреждений при аутовоспалительных заболеваниях (ADDI)
  • Приложение Г9. Критерии стадии неактивной болезни/ремиссии
  • Приложение Г10. Индекс активности болезни в 71 суставе (JADAS71)

Семейная средиземноморская лихорадка вызывается мутациями гена MEFV, расположенного на коротком плече 16-й хромосомы (1бр13.3) и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген MEFV экспрессируется преимущественно в гранулоцитах, состоит из 10 экзонов, регулирующих последовательность 781 аминокислотных остатков. В норме он кодирует белок, называемый пирин или маренострин, который экспрессируется циркулирующими нейтрофилами. Пирин относится к семейству транскрипционных факторов, определяется в цитоплазме миелоидных клеток, принимает участие в регуляции экспрессии провоспалительного цитокина ИЛ-1, обеспечивает снижение воспалительного ответа, вероятно, путем ингибирования активации и хемотаксиса нейтрофилов. Мутации гена приводят к синтезу дефектных молекул пирина; предполагают, что незначительные, неизвестные триггеры воспалительного ответа, которые в норме контролируются интактным пирином, не супрессируются, так как пирин дефектный. Клинические последствия включают спонтанные эпизоды преимущественно нейтрофильного воспаления в брюшной полости, а также в других местах.

Наиболее распространённая мутация – M694V (замена метионина на валин) – встречается у 80% обследованных с периодической болезнью, ассоциирована с тяжелым течением заболевания и высоким риском развития амилоидоза. К настоящему времени известно 244 варианта мутаций гена MEFV.

Поскольку ССЛ является аутосомно-рецессивным заболеванием, для развития заболевания необходимо наличие носительства 2 патогенных мутаций на парных хромосомах: одинаковых – гомозиготность или разных – компаунд-гетерозиготность. Однако, заболевание может развиться и у носителей одной патогенной мутации – гетерозигот. Доля гетерозигот среди больных ССЛ в различных популяциях составляет от 16,5% до 33,8%. Примерно у 10% пациентов с достоверным диагнозом ССЛ мутации гена MEFV вообще не обнаруживаются. Большинство известных патогенных мутаций локализуются в 10 экзоне гена. Ряд мутаций локализован в экзонах 2, 3, 5, 9. Наиболее распространёнными мутациями являются p.M680I, p.M694V, p.M694I, pK695R, pV726A, pA744S и pR761H. Мутации различаются по экспрессивности (патогенности). Наиболее экспрессивной мутацией, обуславливающей тяжесть течения и высокий риск неблагоприятного исхода, является мутация p.M694V. Ряд мутаций имеет неопределенное значение. Гомозиготность по наиболее распространенной в европейском регионе мутации p.E148Q может встречаться как у пациентов с клинически явной ССЛ, так и у здоровых индивидуумов.

ССЛ является самым распространенным в мире моногенным аутовоспалительным заболеванием (АВЗ). В мире зарегистрировано более 100 тысяч пациентов с ССЛ. Наиболее часто ССЛ встречается среди четырех этносов: евреи-сефарды (неашкеназские/североафриканские евреи), арабы, турки, армяне. Частота носительства мутантных аллелей в этих популяциях составляет 1:5-1:16, 1:56, 1:5 и 1:7, соответственно. Реже заболевание может встречаться и у представителей других этносов: народов Закавказья (азербайджанцы, грузины) и Северного Кавказа, народов Южной Европы (итальянцы, греки, испанцы и др.), народов Балканского полуострова. Описаны случаи ССЛ у японцев, аборигенного населения Индии, цыган и др. народов. Есть описание болезни у русских пациентов. В силу этого этнический фактор не является определяющим в постановке диагноза.

В МКБ-10 Семейная средиземноморская лихорадка кодируется в разделе "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ" (E00-E90) – как Наследственный семейный амилоидоз без невропатии/Семейная средиземноморская лихорадка (E85.0).

Для любой формы ССЛ характерны: хроническое, рецидивирующее течение, тяжелое состояние во время приступа и ощущение полного здоровья при ремиссиях различной длительности; стереотипность приступов, различающихся лишь по тяжести и длительности (чаще – 1-4 суток), не оставляющих выраженных анатомических изменений; единство неспецифических сдвигов при лабораторных исследованиях.

Для ССЛ характерны: рецидивирующие эпизоды лихорадки и перитонита, иногда с плевритом, перикардитом, сыпью, артритом, миалгиями. У большинства пациентов ССЛ протекает в виде абдоминальной, реже – торакальной или смешанной формы. Очень редко развивается рецидивирующий асептический менингит Молларе, нарушения мозгового кровообращения. ССЛ может сочетаться с другими иммуноагрессивными заболеваниями: узелковым полиартериитом, геморрагическим васкулитом (пурпура Шенлейна-Геноха), болезнью Бехчета, ювенильным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, рассеянным склерозом, увеитом. Фактором риска развития такого сочетания является мутация в гене MEFV-M694V. ССЛ также может протекать с изолированным сакроилеитом, который по своим характеристикам отличается от ювенильного спондилоартрита (более высокие маркеры воспаления, более редкое развитие поражения позвоночника и энтезитов, а также выявление HLA-B27) и ювенильным спондилоартритом. При длительном некомпенсированном течении заболевания могут появиться признаки почечной недостаточности в связи с развитием АА амилоидоза.

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) является генетическим заболеванием, которое передается по наследству. Пациенты страдают от периодических приступов лихорадки, сопровождающейся болью в животе или в груди, либо болью и отеками суставов. Болезнь чаще поражает лиц, происходящих из Средиземноморья и Ближнего Востока, в частности армян, евреев (особенно сефардов), турок и арабов. В РФ большинство пациентов относятся к армянскому, азербайджанскому этносам и народам Северного Кавказа. В то же время ССЛ может встречаться, хотя и редко, у пациентов любой национальности. Частота заболевания в популяциях высокого риска составляет около 1-3 на 1000. В других этнических группах это заболевание встречается редко. Тем не менее, с момента открытия соответствующего гена, данное заболевание диагностируется чаще, даже среди групп населения, среди которых оно считалось очень редким, например, итальянцев, греков и американцев. Примерно у 90% пациентов первые приступы ССЛ начинаются в возрасте до 20 лет. Более чем у половины больных заболевание проявляется в течение первого десятилетия жизни. Мальчики страдают несколько чаще, чем девочки (1,3:1).

ССЛ является генетическим заболеванием. Ответственный за него ген называется MEFV. Он влияет на белок, который играет роль в естественном разрешении воспаления. Если этот ген несёт в себе мутацию, как это происходит при ССЛ, такое регулирование не может функционировать должным образом, и пациенты испытывают приступы лихорадки. Данное заболевание наследуется в основном как аутосомно-рецессивное, а это означает, что симптомы заболевания у родителей обычно отсутствуют. Этот тип передачи означает, что для того, чтобы человек имел ССЛ, нужно, чтобы обе копии гена MEFV, имеющиеся у человека (один от матери, а другой – от отца) были мутантными; таким образом, оба родителя являются носителями (носитель имеет только одну мутантную копию гена, но не болезнь). Если заболевание присутствует в большой семье, оно, вероятно, будет у брата, двоюродного брата, дяди или дальнего родственника. Однако, как прослеживается в небольшом проценте случаев, если у одного из родителей имеется ССЛ, а другой является носителем мутантного гена, то существует 50%-ная вероятность того, что их ребенок получит по наследству болезнь. У небольшой части пациентов одна или даже обе копии гена оказываются нормальными.

Основным симптомом заболевания является периодическое повышение температуры тела, которое сопровождается болями в животе, груди или в суставах. Наиболее распространены приступы боли в животе, которые наблюдаются примерно у 90% пациентов. Приступы боли в грудной клетке отмечаются у 20-40%, а боль в суставах – у 50-60% больных. Как правило, дети жалуются на приступы конкретного типа, такие как периодические боли в животе и лихорадка. Тем не менее, некоторые пациенты испытывают приступы различных типов – по отдельности или в комбинации.

Эти приступы носят саморазрешающийся характер (это означает, что они проходят без лечения) и длятся от одного до четырех дней. Самочувствие пациента к концу приступа полностью восстанавливается, и между приступами он чувствует себя хорошо. Некоторые приступы могут быть настолько болезненными, что пациент или семья обращается за медицинской помощью. Тяжелые приступы боли в животе могут напоминать острый аппендицит, и поэтому некоторые пациенты могут подвергаться ненужным операциям на брюшной полости, таким как аппендэктомия. Тем не менее, некоторые приступы, даже у одного и того же пациента, могут проходить в легкой форме, достаточной для того, чтобы их приняли за небольшое расстройство желудка. Это одна из причин, почему ССЛ трудно распознать у пациента. При боли в животе у ребенка, как правило, отмечается запор, но, когда боль отпускает, появляется более мягкий стул.

У ребёнка может быть очень высокая температура в течение одного приступа и умеренное повышение температуры во время другого. Боль в груди, как правило, затрагивает только одну сторону и может быть настолько сильной, что пациент не в состоянии дышать достаточно глубоко. Это проходит в течение нескольких дней. Как правило, в приступ поражается только один сустав (моноартрит). Это обычно бывает голеностопный или коленный сустав. Сустав может быть настолько распухшим и болезненным, что ребенок не может ходить. Примерно у трети пациентов кожа над пораженным суставом становится красной. Приступы, затрагивающие суставы, могут длиться несколько дольше, чем другие типы приступов: может пройти от четырех дней до двух недель, прежде чем боль полностью отступит.

У некоторых детей единственным симптомом заболевания может быть периодическая боль в суставах и отек, что ошибочно диагностируется как острая ревматическая лихорадка или ювенильный идиопатический артрит. В 5-10% случаев суставное поражение становится хроническим и может привести к повреждению сустава. В некоторых случаях появляется характерная для ССЛ сыпь на коже, которая называется "рожеподобная эритема". Как правило, она наблюдается на нижних конечностях и в области суставов. Некоторые дети могут жаловаться на боли в ногах. К более редким формам приступов относятся рецидивирующий перикардит (воспаление наружной оболочки сердца), миозит (воспаление мышц), менингит (воспаление оболочек головного и спинного мозга) и периорхит (воспаление тканей вокруг яичка).

У детей с ССЛ чаще отмечаются некоторые другие заболевания, которые характеризуются воспалением кровеносных сосудов (васкулит), такие как пурпура Шенлейна-Геноха и узелковый полиартериит. Наиболее тяжёлым осложнением ССЛ при отсутствии лечения является развитие амилоидоза. Амилоид – это специальный белок, который откладывается в определенных органах, таких как почки, кишечник, кожа и сердце, и вызывает постепенное снижение функции, особенно почек. Амилоидоз не является специфическим для ССЛ; он является осложнением, развивающимся и при других хронических воспалительных заболеваниях, если они не получают правильного лечения. Белки в моче могут быть ключом к диагностике. Обнаружение амилоида в кишечнике или почках служит подтверждением диагноза. Дети, которые получают надлежащую дозу колхицина, защищены от риска развития этого угрожающего жизни осложнения.

ССЛ не может быть излечена, но ее можно контролировать путем пожизненного применения колхицина. Таким образом, периодические приступы могут быть предотвращены или уменьшены, и развитие амилоидоза может быть предотвращено. Если пациент прекращает принимать препарат, приступы и риск развития амилоидоза будут возобновляться.

Лечение ССЛ является простым, недорогим и не сопряжено с какими-либо серьёзными побочными эффектами, если препарат принимать в правильной дозе. Сегодня натуральный препарат – колхицин является препаратом выбора для профилактического лечения ССЛ. После того, как диагноз поставлен, ребенок должен принимать лекарство в течение всей оставшейся жизни. Если препарат принимать правильно, то приступы исчезают примерно у 60% пациентов, частичный эффект достигается у 30%, а у 5-10% пациентов лечение оказывается неэффективным. Эта терапия не только контролирует приступы, но также устраняет риск развития амилоидоза. Поэтому необходимо, чтобы врачи неоднократно объясняли родителям и пациенту, как важно принимать этот препарат в предписанной дозе. Четкое соблюдение рекомендаций врача является очень важным. При четком соблюдении этих рекомендаций ребёнок может жить нормальной жизнью и болезнь не окажет влияния на продолжительность его жизни. Родители не должны изменять дозу препарата, не проконсультировавшись с врачом. Дозу колхицина не следует увеличивать во время уже активного приступа, поскольку такое увеличение неэффективно. Важной задачей является предотвращение приступов. У больных, резистентных к колхицину, используются биологические препараты.

Непросто принять, что ребёнок должен принимать таблетки всегда. Родители часто беспокоятся о возможных побочных эффектах колхицина. Этот препарат является безопасным; он вызывает лишь незначительные побочные эффекты, которые обычно купируются при снижении дозы. Наиболее частым побочным эффектом является диарея. Некоторые дети не в состоянии придерживаться приема заданной дозы из-за частого водянистого стула. В таких случаях доза должна быть уменьшена, пока она не будет хорошо переноситься ребенком, а затем медленно, с небольшим шагом, должна повышаться снова до соответствующей дозы. Содержание лактозы в диете может также быть уменьшено в течение 3 недель, и желудочно-кишечные симптомы часто исчезают. Другие побочные эффекты включают тошноту, рвоту и спазмы в животе. В редких случаях препарат может вызывать мышечную слабость. Количество клеток периферической крови (белых и красных клеток крови и тромбоцитов) может иногда уменьшаться, но при снижении дозы эти показатели восстанавливаются.