Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2024
По состоянию на 22.02.2024 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2026
Официально применяется с 01.01.2025 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Ассоциация медицинских генетиков, Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи, Некоммерческое Партнерство "Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений", РОО "Общество специалистов по нервно-мышечным заболеваниям", Общероссийская общественная организация "Союз реабилитологов России"
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
80 страниц А4
Со всеми Приложениями

5q-ассоциированная, или проксимальная, спинальная мышечная атрофия (СМА) – это тяжёлое нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое развивается вследствие гомозиготных (реже – компаунд-гетерозиготных) патогенных вариантов в гене SMN1 и характеризуется неуклонной дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга, что обусловливает развитие прогрессирующей мышечной атрофии и вялых парезов.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
    • 2.4.1. Инструментальные исследования для диагностики СМА
    • 2.4.2. Инструментальные исследования для диагностики кардиологических осложнений СМА 5q
    • 2.4.3. Инструментальные исследования для диагностики осложнений СМА 5q со стороны опорно-двигательной системы
    • 2.4.4. Инструментальные исследования для диагностики осложнений СМА 5q со стороны дыхательной системы
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Медикаментозная терапия
    • 3.1.1. Патогенетическая медикаментозная терапия
    • 3.1.2. Симптоматическая медикаментозная терапия
  • 3.2. Хирургическое лечение
  • 3.3. Иное лечение
    • 3.3.1. Диетотерапия
    • 3.3.2. Респираторная поддержка
    • 3.3.3. Паллиативная медицинская помощь
• 4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
  • 4.1. Реабилитация пациентов, неспособных сидеть
    • 4.1.1. Массаж пациентов со СМА, неспособных сидеть
    • 4.1.2. Технические методы и средства реабилитации (ТСР) пациентов, неспособных сидеть
  • 4.2. Реабилитация пациентов, способных сидеть
  • 4.3. Реабилитация пациентов, способных ходить
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • 6.1. Показания к госпитализации
    • 6.1.1. Показания для плановой госпитализации во взрослое неврологическое отделение
    • 6.1.2. Показания для экстренной госпитализации
  • 6.2. Принципы организации медицинской помощи пациентам с СМА
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
  • Конфликт интересов
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Методы, используемые для сбора/селекции доказательств
  • Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств
  • Методы, использованные для анализа доказательств
  • Шкала оценки УДД для диагностических вмешательств
  • Шкала определения УДД для лечебных, реабилитационных, профилактических вмешательств
  • Шкала определения УУР для диагностических, лечебных и профилактических мероприятий
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
  • Алгоритм диагностики СМА
  • Алгоритм тактики ортопедической диагностики и лечения сколиоза у взрослого пациента с СМА
  • Алгоритм респираторной поддержки у пациента с СМА
• Приложение В. Информация для пациента
  • Что такое спинальная мышечная атрофия?
  • Генетические особенности СМА
  • Роль гена SMN2
  • Как происходит наследование спинальной мышечной атрофии?
  • Как диагностировать СМА?
  • Как проявляется спинальная мышечная атрофия?
  • Какая помощь может понадобиться при СМА?
  • Социальная активность
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Расширенная шкала оценки моторных функций при СМА
  • Приложение Г2. Оценка моторных функций из 32 пунктов
  • Приложение Г3. Пересмотренный модуль оценки моторной функции верхних конечностей

СМА развивается вследствие патогенных вариантов в гене SMN1 (англ. survival motor neuron), кодирующем белок выживаемости мотонейронов (SMN). Ген SMN1 локализован на 5-й хромосоме (локус 5q12.2-q13.3) ближе к теломере, в связи с чем имеет альтернативные названия telSMN, SMNt и SMNT, где "t" обозначает его теломерное расположение. Полноценный белок SMN состоит из 294 аминокислот и характеризуется повсеместной экспрессией, а также многообразием функций. Особенно высокое содержание этого белка обнаруживается в головном и спинном мозге, почках и печени, однако он также содержится в сердце, мышцах и прочих тканях.

Белок SMN присутствует как в ядре, так и в цитоплазме в составе SMN-комплексов, которые представляют собой самособирающиеся многомерные белковые структуры, необходимые для сплайсинга пре-мРНК. Белок SMN выступает в роли субъединицы SMN-комплекса при биосинтезе малых ядерных рибонуклеопротеиновых частиц (мяРНП; small nuclear ribonucleic particles). SMN-комплекс позволяет ядерным Sm-белкам и обогащенным уридином малым ядерным РНК формировать мяРНП, участвующие в сплайсинге пре-мРНК различных генов, необходимых для функционирования двигательных нейронов и ряда других клеток. Кроме того, белок SMN модулирует апоптоз, блокируя активацию нескольких каспаз и других ключевых регуляторов выживания клетки.

У людей и других высших приматов SMN1 имеет паралогичную центромерную копию – ген SMN2 (альтернативные обозначения cenSMN, SMNc, BCD541, SMNC). В обычной популяции (без СМА) примерно у 10-15% людей SMN2 вовсе отсутствует. Копийность гена SMN2 у пациентов с СМА варьирует, как правило, от одной до четырех-пяти (крайне редко – до восьми). Оба гена (SMN1 и SMN2) состоят из девяти экзонов и по своей нуклеотидной последовательности отличаются лишь пятью нуклеотидами. В отличие от гена SMN1, в экзоне 7 гена SMN2 в 840-м положении цитозин заменен на тимин. Несмотря на то, что такая замена не влияет на аминокислотную последовательность, это приводит к нарушению работы экзонного энхансера сплайсинга и альтернативному сплайсингу пре-мРНК, образующейся с гена SMN2, с исключением экзона 7 в 90% транскриптов SMN2. Это обусловливает образование с таких транскриптов неполноценной версии белка SMN, которая быстро подвергается внутриклеточной деградации. Тем не менее, около 10% образуемого с гена SMN2 белкового продукта является полноценным функциональным белком SMN.

СМА развивается при отсутствии у человека функционально рабочих копий гена SMN1. Участок 5q12.2-q13.3 является сложным и генетически нестабильным. Примерно в 95% случаев причиной развития СМА являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1. В остальных случаях у пациентов выявляется компаунд-гетерозиготное состояние по делеции в одной копии гена SMN1 и иным патогенным вариантом (нонсенс, миссенс, варианты в зоне сплайсинга, инсерции, малые делеции) в другой. Отсутствие белка SMN вследствие патогенных вариантов на обоих аллелях гена SMN1 приводит к нарушению биосинтеза мяРНП и, соответственно, нарушению сплайсинга незрелых мРНК генов, необходимых для жизнедеятельности мотонейронов, что влечет за собой прогрессирующую гибель последних. Учитывая повсеместную экспрессию белка SMN, помимо доминирующих неврологических нарушений, его дефицит обусловливает также и ряд системных нарушений. Это находит свое подтверждение как на экспериментальных моделях, так и в эпидемиологических исследованиях. В случае гетерозиготного носительства делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1 и отсутствия патогенных вариантов на втором аллеле этого гена СМА не развивается. Помимо СМА, других заболеваний, связанных с патогенными вариантами в гене SMN1, в настоящее время не описано.

Глобальная заболеваемость СМА варьирует от 1 случая на 6000 новорожденных до 1 на 10000 новорожденных; при этом частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов, ассоциированных с СМА, составляет примерно 1:50. Распространённость всех типов СМА вместе взятых, по опубликованным на сегодняшний день данным, в большинстве случаев колеблется около 1-2 случаев на 100000 населения. Централизованная статистика по эпидемиологии СМА в РФ отсутствует. По данным ФГБНУ "МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова", частота гетерозиготного носительства делеции экзонов 7/8 гена SMN1 в российской популяции составляет 1 на 36 человек, а расчетная заболеваемость СМА, таким образом, может быть 1 случай на 5184 новорожденных.

Кодирование СМА по Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра:

• G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, СМА 1-го типа [Верднига-Гоффмана]
• G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии: используется для кодирования СМА типов 2, 3 и 4

Кодирование СМА по Международной классификации болезней (МКБ) 11-го пересмотра:

• 8B61 Спинальные мышечные атрофии
• 8B61.0 Спинальная мышечная атрофия ранняя детская форма, тип I
• 8B61.1 Поздняя спинальная мышечная атрофия, тип II
• 8B61.2 Юношеская форма спинальной мышечной дистрофии, тип III
• 8B61.3 Спинальная мышечная атрофия взрослых, тип IV

Спинальная мышечная атрофия – аутосомно-рецессивное заболевание, то есть риск заболеть появляется у человека в том случае, если он унаследует по одному гену SMN1 с мутациями от каждого родителя. Если человек унаследует всего один дефектный ген SMN1, он считается "носителем". Носители не имеют симптомов заболевания. Если в семейном анамнезе есть спинальная мышечная атрофия, то ваши шансы оказаться носителем, а также риски в отношении будущего потомства будут выше среднего. При принятии решений, связанных с планированием семьи, рекомендуется обратиться за медико-генетической консультацией.

Врач-генетик или врач-невролог могут назначить генетический анализ, который позволит подтвердить либо исключить заболевание. С целью подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетический (ДНК) анализ крови. Он показывает, имеется ли у пациента патогенный вариант в гене SMN1. Кроме того, нужно определить число копий гена SMN2. Могут быть назначены и другие диагностические исследования, в том числе дополнительный генетический анализ, электромиография или анализ крови для измерения активности фермента креатинкиназы. Эти исследования не могут с высокой точностью подтвердить диагноз СМА, однако позволяют исключить другие похожие заболевания.

У каждого пациента со СМА имеются индивидуальные нарушения, а симптомы могут различаться в зависимости от возраста начала и тяжести заболевания. Универсальным проявлением является прогрессирующая слабость в мышцах и их истощение. В первую очередь страдают мышцы, расположенных ближе к центру тела (плечи, бедра и таз). Могут также поражаться мышцы, участвующие в дыхании и глотании, кроме того, при СМА страдает функция и других органов и систем организма, что определяет системный характер развивающихся нарушений. СМА не влияет на интеллект и когнитивные способности. Как правило, чем раньше проявились первые признаки болезни, тем ярче выражены симптомы и тем быстрее прогрессирует заболевание, и тем больший объем медицинской и социальной помощи может понадобиться. В зависимости от типа СМА, возраста проявления болезни и функционального статуса появление и развитие патологических симптомов идет разными темпами, но при этом можно выделить основные нарушения, характерные для заболевания.

Комплексный подход к оказанию медицинской помощи, в котором участвуют специалисты самого разного профиля, может помочь улучшить общее состояние здоровья и выживаемость. Учитывая, что каждый пациент со СМА имеет разные симптомы и проявления, члены терапевтической команды и степень их вовлечённости могут меняться в зависимости от потребностей и обстоятельств. Крайне важно, чтобы в зоне вашего доступа оказалась междисциплинарная команда специалистов в различных областях. В состав междисциплинарной команды обязательно должны входить врачи по паллиативной медицинской помощи.

Помощь для поддержки дыхательной функции занимает центральное место в ведении пациентов со СМА. Из-за слабости мышц грудной клетки может снижаться способность эффективного дыхания и откашливания, отчего повышается риск инфекции. При СМА важно регулярно получать консультации по респираторной поддержке. При этом, для решения возникающих проблем важно использование профилактического подхода, т.е. начинать уже при незначительных, ранних симптомах. Для очистки верхних дыхательных путей у лежачих и сидячих пациентов может применяться электроаспиратор (у пациентов, сохраняющих функцию ходьбы применение электроаспиратора может потребоваться в период инфекционных заболеваний и иных периодов ослабления). Для очистки нижних дыхательных путей и откашливания в тех же ситуациях – откашливатель. Эти приборы могут применяться в домашних условиях.

В домашнем обиходе рекомендуется иметь пульсоксиметр для контроля насыщения крови кислородом. При нарушениях дыхания важно раннее начало вентиляции и тренировка дыхательных мышц. При установленных (в том числе ранних) проявлениях дыхательной недостаточности важно своевременно начать неинвазивную искусственную вентиляция легких (НИВЛ). НИВЛ должна осуществляться через аппарат двухфазной вентиляции с положительным давлением в дыхательных путях (BiPAP), который обеспечивает постоянный приток воздуха в легкие через маску, закрывающую рот и/или нос. Маска должна подбираться индивидуально. При СМА кислород должен применяться с осторожностью (недопустимо длительное применение без дополнительной вентиляционной поддержки или вне паллиативной медицинской помощи в конце жизни). Для диагностики дыхательных нарушений важно регулярно проводить оценку функции дыхания (спирометрию), а также иные ночные (длительные) исследования дыхания (например, ночную пульсоксиметрию, полисомнографию и пр.).

Из-за мышечной слабости пациенты со СМА могут испытывать затруднения при приёме пищи, требующие модификации консистенции пищи и особенностей её приёма. Из-за ограничений подвижности может формироваться избыток\недостаток веса, требующей изменения рациона и диеты. При СМА часто возникают нарушения перистальтики кишечника и иные гастроэнтерологические нарушения (например, рефлюкс, повышение кетонов и прочее). При тяжелом прогрессировании может быть нарушена способность жевать и глотать. Возникает риск вдыхания пищи и жидкости в легкие во время еды и развития респираторных инфекций. Это может требовать использования зонда или гастростомы на время или постоянно, и перехода на кормление через них частично или полностью. Важно регулярно обследоваться и получать консультации диетолога\гастроэнтеролога для коррекции возникающих нарушений питания и желудочно-кишечного тракта.

Сколиоз (искривление позвоночника) – распространенная проблема у пациентов со СМА, обусловленная мышечной слабостью. Среди взрослых пациентов сколиоз наиболее выражен при СМА 2-го типа. Ортопед может порекомендовать применение средств поддержания позы (ортезирование) или хирургическую коррекцию сколиоза. Помимо этого, возникает риск развития контрактур (снижение подвижности в суставах), которые в дальнейшем могут стать постоянными и ограничивать движения, также возможны вывихи, подвывихи. Ортопед может порекомендовать применение ортезов разных видов и технических средств реабилитации для решения данных проблем. Для профилактики развития контрактур и сколиоза важно применять профилактический подход и использовать ортопедические изделия, которые могут скорректировать нарушения на ранней стадии. А также регулярное наблюдение у ортопеда. Одной из частых проблем при СМА является хрупкость костей (остеопения) и потенциальный риск развития остеопороза. Может понадобиться внести изменения в диету для профилактики, обследование и консультация эндокринолога.