Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2020
По состоянию на 31.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2022
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Ассоциация онкологов России, Национальное гематологическое общество, Российское прфессиональное общество онкогематологов
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
43 страницы А4
Со всеми Приложениями

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) – это B-клеточные опухоли из малых B-лимфоцитов. ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • 1.5.1. Стадирование, стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet
    • 1.5.2. Определение групп риска, международный прогностический индекс
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика
  • Критерии установления диагноза/состояния
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
    • Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента
    • Лабораторные исследования для верификации диагноза и оценки прогностических факторов
    • Другие обязательные лабораторные исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение
  • 3.1. Показания к началу терапии B-клеточного ХЛЛ
  • 3.2. Первая линия лечения ХЛЛ
    • Подразделение на группы пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом
    • 3.2.1. Первая линия лечения ХЛЛ/ЛМЛ у пациентов моложе 65 лет с хорошим соматическим статусом без выявленной делеции 17p или мутации TP53
    • 3.2.2. Первая линия лечения ХЛЛ у пожилых пациентов и пациентов с коморбидностью без выявленной делеции 17p или мутации TP53
    • 3.2.3. Первая линия лечения ХЛЛ у пациентов с делецией 17p или мутацией TP53
  • 3.3. Выбор терапии ХЛЛ 2-й и последующих линий
  • 3.4. Сопутствующая и сопроводительная терапия
  • 3.5. Оценка ответа на лечение
  • 3.6. Обезболивание
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика
  • Организация оказания медицинской помощи
  • Показания к экстренной госпитализации
  • Показания к плановой госпитализации
  • Показания к выписке пациента из медицинской организации
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • Стадирование лимфомы из малых лимфоцитов, стадирование лимфом по Ann Arbor, модификация Cotswold
  • Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ
  • Оценка ответа на лечение при хроническом лимфоцитарном лейкозе: параметры, характеризующие массу опухоли; параметры, характеризующие функцию костного мозга
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
  • Приложение А3.1. Значение маркеров вируса гепатита B при ХЛЛ
  • Приложение А3.2. Показания к началу лечения ХЛЛ/ЛМЛ
  • Приложение А3.3. Режимы лекарственного лечения ХЛЛ: монотерапия, полихимиотерапия
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Приложение Б1. Алгоритм выбора первой линии терапии пациента с ХЛЛ/ЛМЛ
  • Приложение Б2. Алгоритм выбора терапии рецидива ХЛЛ/ЛМЛ
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г
  • Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG
  • Приложение Г2. Шкала оценки коморбидности CIRS

Термины и определения:

• B-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку (температуру тела выше 38°C) более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10% массы тела за последние 6 мес.
• Лимфома из малых лимфоцитов – это B-клеточная опухоль из малых B-лимфоцитов с иммунофенотипом хронического лимфоцитарного лейкоза, характеризующаяся наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием B-лимфоцитов в периферической крови 5x10⁹/л без морфологических признаков поражения костного мозга.
• Синдром Рихтера – появление крупноклеточной лимфомы на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.
• Ходжкинская трансформация – появление лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.
• Хронический лимфоцитарный лейкоз – это опухоль из малых B-лимфоцитов, характеризующаяся пролиферацией и накоплением аберрантных лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфоидных тканях; критерием постановки диагноза является обнаружение абсолютного B-клеточного лимфоцитоза в крови (> 5 x 109/л моноклональных B-лимфоцитов). Хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов представляют собой различные проявления одного и того же заболевания.
• Трансформация – развитие диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов.

Молекулярный патогенез ХЛЛ – комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона B-лимфоцитов. Почти во всех случаях хроническому лимфолейкозу предшествует моноклональный B-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5-15% лиц старше 40 лет, риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом. МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения. В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ. Учитывая многократно преобладающую частоту МВКЛ, к развитию ХЛЛ приводят дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ. Клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление особого микроокружения и даже специализированных клеток (nurse-like cells), которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать генотоксические стрессы. Время и химиотерапия приводят к клональной эволюции с накоплением генетических нарушений, которые делают клетки ХЛЛ все более автономными, быстро делящимися и рефракторными к терапии.

Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют B-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная передача сигнала через эти рецепторы и характер этой передачи являются ключевым фактором, определяющим жизнеспособность клеток ХЛЛ и также характер развития этой опухоли. Предполагается, что сигнальный путь B-клеточного рецептора не зависит от антигенов, но осуществляется автономно, возможно при взаимодействии клеток ХЛЛ друг с другом.

ХЛЛ – самый частый вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость им составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она составляет более 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза – 68 лет.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: C91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз.

Заболевание может протекать бессимптомно или проявляться лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией, гепатомегалией и неспецифическими симптомами, обусловленными анемией (утомляемость, недомогание), иммуносупрессией (присоединением инфекционных осложнений), интоксикацией (B-симптомами – температурой тела > 38°C более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночными профузными потами, похуданием на 10% массы тела за последние 6 мес.).

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендаций, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощи, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

При выявлении у пациента ХЛЛ/ЛМЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении ХЛЛ/ЛМЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента. Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю "гематология", определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляет собой онкологическое заболевание, поражающее клетки крови и костного мозга. При хроническом ХЛЛ костный мозг вырабатывает патологически измененные, не способные выполнять свои функции лимфоциты. Они накапливаются в крови и различных органах и вытесняют нормальные клетки крови. Слово "хронический" в названии указывает, что это заболевание протекает доброкачественно. Лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ) называется особое проявление хронического ХЛЛ, при котором патологические лимфоциты накапливаются не в крови или костном мозге, а в лимфатических узлах. Еще 10 лет назад считалось, что ХЛЛ/ЛМЛ заболевают в основном пожилые люди. Однако по мере улучшения диагностики оказалось, что это заболевание может возникать и у молодых людей (40-50 лет), причём в этом возрасте оно протекает менее благоприятно.

Врач может заподозрить ХЛЛ/ЛМЛ, опираясь на Ваши жалобы и обнаружив соответствующие симптомы при осмотре. В этом случае будет необходимо пройти ряд обследований, включая анализ крови и костного мозга. При ХЛЛ самый важный анализ – это анализ крови, без него диагноз не ставится. В анализе крови выявляется увеличение числа лимфоцитов. Диагноз обязательно подтверждается специальным исследованием – иммунофенотипированием лимфоцитов. Могут понадобиться и другие уточняющие диагноз исследования. При ЛМЛ диагноз ставится по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования поражённого лимфатического узла.

К сожалению, на сегодняшний день ХЛЛ/ЛМЛ неизлечим. Однако у некоторых пациентов необходимость в лечении не возникает никогда – ХЛЛ/ЛМЛ может оставаться в стабильном состоянии в течение многих лет и даже десятилетий. Было проведено много исследований, в которых сравнивалось выжидательное наблюдение и раннее начало терапии (сразу после установления диагноза). Оказалось, что лечение на ранних этапах никакого преимущества не даёт, но вызывает токсические эффекты. Поэтому тактика ведения ХЛЛ/ЛМЛ выстраивается с учётом течения этой болезни – лечение применяют по мере необходимости, поскольку оно само по себе небезопасно, и тактика выжидательного наблюдения остается стандартом для многих пациентов. Если имеются чёткие признаки прогрессирования заболевания – устойчивый рост лимфоцитоза, увеличение лимфатических узлов, селезёнки, появление анемии и тромбоцитопении, врач предложит определённый курс лечения.

Выбирая лечение, доктор учитывает: состояние болезни (клиническую картину и прогностические факторы); состояние пациента (возраст, сопутствующие заболевания); какое лечение проводилось раньше и когда наступил рецидив. В результате у большинства пациентов заболевание удаётся эффективно контролировать современными лекарствами.