Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения: 2022 (По состоянию на 11.11.2022 на сайте МЗ РФ)
Пересмотр не позднее: 2024
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов", Научное общество гастроэнтерологов России
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
39 страниц А4
Со всеми Приложениями

Лекарственное поражение печени (ЛПП) относится к повреждению печени, вызванному всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств (включая небольшие химические молекулы, биологические агенты, фитопрепараты (ФП), диетические добавки и биологические добавки к пище добавки (БАДы)), развившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приёма. В англоязычной литературе для обозначения таких заболеваний используется термин "drug-induced liver injury", в русскоязычной литературе – "лекарственные поражения печени".

Термины и определения:

• Острое ЛПП – изменение уровня АЛТ и ЩФ, развившееся в течение менее 3 месяцев от начала приема ЛП.
• Хроническое ЛПП – стойкое повреждение печени, сохраняющееся более чем через 1 год после начала приёма ЛПП.
• Персистирующее ЛПП – сохранение изменений в показателях состояния печени более 3 месяцев при гепатоцеллюлярном и более 6 мес. при холестатическом ЛПП.
• Идиосинкразическое ЛПП – гепатотоксичность проявляется лишь у отдельных восприимчивых лиц, реакция имеет менее выраженную зависимость от дозировки и в большей степени различается по длительности латентного периода, манифестации и течению.
• Латентный период – время от начала приема лекарственного средства (либо ФДД) до развития ЛПП.
• Период вымывания, разрешение либо проба с отменой препарата – время от развития ЛПП до возврата уровня ферментов и/или билирубина к исходным цифрам.
• Проба с повторным назначением препарата – повторное назначение лекарственного средства либо ФДД пациенту, у которого уже развивалось ЛПП в ответ на данное средство.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • Таблица 1. Лекарственные препараты с высоким риском развития ЛПП и варианты повреждения печени
      • Противомикробные препараты системного действия
      • Противогрибковые препараты системного действия
      • Противовирусные препараты системного действия
      • Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
      • Препараты для лечения сахарного диабета
      • Гиполипидемические средства
      • Иммуностимуляторы
      • Лекарственные растительные препараты, БАДы
      • Препараты для заместительной гормональной терапии (Половые гормоны и модуляторы функции половых органов)
      • Противоэпилептические препараты
      • Нестероидные противовоспалительные препараты, анальгетики
      • Антигипертензивные средства
      • Иные
    • Таблица 2. Факторы, предрасполагающие к идиосинкразическому ЛПП
    • Патогенез ЛПП
    • Факторы риска развития ЛПП
    • Таблица 3. Факторы риска лекарственных поражений печени (по Байковой И.Е., Никитину И.Г., 2009 г.)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • I. Основные характеристики прямого повреждающего действия (тип A)
    • II. Основные характеристики непрямого повреждающего действия (тип B)
    • Типы поражения печени (клинико-лабораторные варианты ЛПП), степени тяжести ЛПП
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • Критерии установления диагноза
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Общие рекомендации по терапии ЛПП
  • 3.2. Медикаментозное лечение
    • Левокарнитин
    • Глицирризиновая кислота
    • Расторопши пятнистой плодов экстракт
    • Адеметионин
    • Орнитин
    • Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)
    • Фосфолипиды
    • Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота
    • Таурин
    • Лаеннек
    • Глюкокортикостероиды (ГКС)
  • 3.3. Хирургическое лечение
    • Трансплантация печени
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика
  • 5.2. Диспансерное наблюдение
• 6. Организация оказания медицинской помощи
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Методы, используемые для отбора информации, доказательств
  • Приложение 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Приложение 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Приложение 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
    • Описание методов, используемых для анализа доказательств
    • Экономический анализ
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
  • Приложение Б1. Алгоритм действий врача при подозрении на ЛПП
  • Приложение Б2. Варианты действий врача при выявлении ЛПП
  • Приложение Б3. Алгоритм ведения пациентов с ЛПП (T. Kazuto и S. Yukihiro, 2008)
• Приложение В. Информация для пациента
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Шкала CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method)

В связи с большим разнообразием механизмов биотрансформации ЛС патогенез развития ЛПП различен [три разновидности]:

1. Прямые гепатотоксические эффекты, обусловленные нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов. Этот процесс происходит в результате самых различных изменений ферментов семейства цитохромов P450 (CYP), в том числе генетически детерминированных. В настоящее время индексировано более 1000 изоформ P450; их номенклатура представлена на сайте htpp://www.cepalleles.ki.se.

2. Нарушение конъюгации метаболитов с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом, ассоциированное с блокировкой образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведения их в кровь и желчь. На каждом из указанных этапов биотрансформации ЛС возможно подключение субклеточных механизмов воспаления с активацией каспаз, фрагментацией ДНК, повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом. В последнем случае развиваются лекарственно-индуцированные липидозы и стеатозы. Этапы образования токсических метаболитов и биотрансформации ЛС в гепатоците включают: прямое токсическое действие, повреждение мембраны клетки за счет нарушения сборки актинофибрилл с последующим её лизисом, нарушение функции транспортеров солей желчных кислот (в частности белка мультилекарственной резистентности) с последующим нарушением экскреции метаболитов ЛС с желчью, активацию иммунной системы с инициированием иммуновоспалительных реакций. Итогом этих нарушений биотрансформации выступает апоптоз клетки.

3. Блокада ферментов дыхательной цепи, приводящая к снижению продукции АТФ, изменению метаболизма жирных кислот и инициированию различных вариантов стеатоза.

Истинная распространённость лекарственных поражений печени остается и, по-видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых наиболее важное значение имеют: нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, нейролептиков, средств для повышения потенции и др.); нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания; неверная трактовка весьма разнообразной симптоматики.

Поражения печени, возникающие вследствие применения лекарственных средств, остаются актуальной проблемой медицины и являются основной причиной острой печёночной недостаточности (ОПН) в США и Западной Европе. Во всём мире отмечается рост ЛПП вследствие приема лекарственных растительных препаратов и биологически активных добавок (БАД). Ежегодно в США выполняется около 2 тыс. трансплантаций печени из-за развития ЛПП. Частота ЛПП составляет 1-19 случаев на 100000 населения в год, по другим данным – 3-6% от всех случаев применения ЛС. Во всём мире в структуре пациентов, госпитализируемых с патологией печени, 2-5% составляют пациенты с лекарственной желтухой (холестазом), 10% – с лекарственным гепатитом.

Анализ базы данных ВОЗ, регистрирующей побочные реакции лекарственных средств (ЛС) с 1968 г. (http://www.who-umc.org), позволил выявить существенный рост количества ЛПП, начиная с 1990-х годов. Среди них наиболее частыми причинами летальных исходов у пациентов с ЛПП были прием парацетамола, лекарственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции, противоэпилептических препаратов (вальпроевая кислота), анальгетиков, антибактериальных препаратов системного действия и противоопухолевых препаратов.

Эти данные согласуются с результатами исследований, проведенных в странах Европы. Так, например, в Испании за последнее десятилетие наиболее частые причины зарегистрированных случаев ЛПП (n = 461) были связаны с приёмом амоксициллин + клавулановая кислота, аторвастатина и каптоприла. Особого внимания заслуживает существенный за последнее десятилетие рост, преимущественно в странах Азии, количества случаев ЛПП в результате приёма средств для похудения и применяющихся в нетрадиционной медицине. Помимо базы данных ВОЗ, регистрация случаев ЛПП проводится во многих странах мира. Так, в США с 2003 г. учёт токсичности ЛС осуществляет FDA (Food and Drug Administration), случаи ЛПП регистрируются в специально созданной базе данных (Drug Induced Liver Injury Network). Аналогичная база данных существует в Испании и других странах Европы. В России за последние годы также проводится регистрация случаев ЛПП, главным образом врачами, клиническими фармакологами на сайте www.regmed.ru.

В 2012 году в США впервые был создан веб-сайт LiverTox (http://www.livertox.nih.gov) (2012), а в 2014 году Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) опубликовал первое клиническое руководство, нацеленное на диагностику и ведение пациентов с ЛПП. Сегодня на сайте LiverTox существует информация о более 700 препаратов с гепатотоксическими реакциями. Причём наиболее частой причиной развития ЛПП в Америке является применение таких препаратов, как антибактериальные препараты, ФП и диетические добавки. В 2014 году Китай также создал веб-сайт HepaTox (http://www.hepatox.org), где представлено уже более 400 видов обычных лекарств, способных приводить к ЛПП. Важно заметить, что это относится и к традиционным китайским лекарствам: китайским лекарственным травам и нелетучим веществам, их готовым срезам или подготовленным соединениям, состоящим из нескольких трав и/или не травяных компонентов, произведённых по теорий традиционной китайской медицины).

В Российской Федерации острые медикаментозные поражения печени регистрируются у 2,7% госпитализированных пациентов. Как правило, они связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, противоопухолевых, антигипертензивных средств и антиаритмических препаратов. Опубликованные основательные обзоры российских авторов также доказывают необходимость изучения практическим врачом этой сложной патологии.

Особого внимания заслуживают случаи ЛПП, ассоциированные с приемом различных БАДов и средств народной медицины. Их гепатотоксичность обычно недооценивается как пациентами, так и врачами. Между тем частота употребления этих средств населением достаточно высока. Только в США до 50-70% жителей страны принимают добавки для поддержания здоровья, моделирования фигуры или лечения различных заболеваний. Известна гепатотоксичность растений, использующихся в китайской и аюрведической медицине – чистотела, цимицифуги, дубровника, блоховника, составляющих Гербалайфа и многих других. Важное значение имеет взаимодействие между различными фитокомпонентами.

Истинная распространённость и заболеваемость ЛПП, ассоциированных с приёмом БАДов, неизвестны. Испанские учёные считают, что до 2% токсического поражения печени у взрослых и до 5% у детей обусловлены применением лекарственных трав и БАДов. В американском исследовании DILIN отмечено увеличение доли случаев ЛПП, связанных с БАДами, в период с 2004-го по 2012 г. Они были причиной 16% всех случаев ЛПП, 1/3 из них была представлена средствами для бодибилдинга, а 1/4 – добавками для снижения веса. Во многих странах Азии и Африки население для лечения в основном использует методы нетрадиционной медицины. Поэтому неудивительно, что, например, в Сингапуре ЛС являются причиной до 71% ЛПП. Важно помнить о потенциальной гепатотоксичности этих средств, так как даже в развитых странах разработка БАДов не контролируется так же строго, как фармацевтических препаратов. В частности, для их регистрации не нужны доклинические и клинические испытания безопасности токсикологии, клинические испытания безопасности и эффективности.