Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Мукополисахаридоз тип II"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2021
По состоянию на 19.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2023
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
47 страниц А4
Со всеми Приложениями

МПС II типа (болезнь Хантера) – наследственная лизосомная болезнь накопления, с X-сцепленным рецессивным типом наследования, которая характеризуется снижением активности лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), что связано с мутацией в гене IDS. Дефицит фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах, преимущественно гепарансульфата и дерматансульфата и проявляется прогрессирующими психоневрологическими нарушениями (при тяжёлой форме), поражением паренхиматозных органов, сердечно-лёгочными расстройствами, костными деформациями.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик клинической рекомендации
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Патогенетическое лечение
  • 3.2. Симптоматическое лечение
  • 3.3. Хирургическое лечение
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Пренатальная диагностика МПС II
  • 5.2. Диспансерное наблюдение детей с МПС II
• 6. Организация оказания медицинской помощи
  • 6.1. Показания для госпитализации в медицинскую организацию
    • 6.1.1. Показания для плановой госпитализации
    • 6.1.2. Показания для экстренной госпитализации
  • 6.2. Показания к выписке пациента из стационара
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Экономический анализ
  • Метод валидизации рекомендаций
  • Описание метода валидизации рекомендаций
  • Консультация и экспертная оценка
  • Рабочая группа
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи
• Приложение А3.1. Классификация мукополисахаридозов
• Приложение А3.2. Выраженность клинических проявлений МПС II в разном возрасте
• Приложение А3.3. Частота проведения обследования у пациентов с МПС II типа
• Приложение А3.4. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови
  • Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови
  • Особенности при инфузионной терапии
  • Хранение и транспортировка биоматериала
• Приложение А3.5. Тест 6-минутной ходьбы (6МТХ)
• Приложение А3.6. Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с аллергической реакцией на препарат
• Приложение А3.7. Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилактической реакцией
• Приложение А3.8. Расшифровка примечаний
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Синдром Хантера, патогенез
  • Наследование синдрома Хантера
  • Как устанавливают диагноз?
  • Клинические проявления синдрома Хантера
    • Раннее развитие, рост
    • Умственное развитие
    • Внешние особенности
    • Скелет, опорно-двигательная и костно-суставная система
    • Органы дыхания
    • Ротовая полость и зубы
    • Сердечно-сосудистая система
    • Брюшная полость
    • Нервная система
    • Орган зрения
    • Орган слуха
  • Лечение, наблюдение и плановые обследования
    • Наблюдение, плановые обследования и тесты
    • Симптоматическое лечение
    • Где в России занимаются диагностикой и лечением
    • Узнать больше
    • Общественные организации и фонды России
    • Помощь семьи
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Шкала субъективной оценки переносимости физической нагрузки (шкала Борга) (Borg scale)

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма. Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом. Мукополисахаридозы (МПС) – группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Причиной болезни является дефицит или отсутствие фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). Ген идуронат-2-сульфатазы IDS картирован на длинном плече X-хромосомы, в локусе Xq27.1-q28. Тип наследования болезни Хантера – X-сцепленный рецессивный. МПС II страдают, как правило, только мальчики, однако описано несколько случаев заболевания у девочек, как правило, связанных с хромосомой патологией. Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС II типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата. МПС II типа встречается с частотой 1:140000-1:156000 живых новорожденных мальчиков

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E76.1 – Мукополисахаридоз II типа.

В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС. В настоящее время выделяют тяжёлую и умереннотяжёлую форму МПС II типа, в зависимости от скорости прогрессирования поражения различных органов и систем.

Диагноз МПС тип II устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями. Основными отличительными чертами МПС II типа являются: прозрачная роговица, наличие изменений кожного покрова по типу "морской гальки". Пациентам с установленным диагнозом МПС II проводится динамическое наблюдение.

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС II: грубые черты лица; низкорослость; поведенческие нарушения (для тяжёлой формы болезни); тугоподвижность суставов; помутнение роговицы; гепатомегалия; спленомегалия; пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние); шумы в сердце.

Лечение МПС тип II включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип II предполагает мультидисциплинарный подход с участием врача-педиатра, врача-невролога, врача-оториноларинголога, врача-генетика, врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-гастроэнтеролога, врача-стоматолога, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-нейрохирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-физиотерапевта, врача лечебной физкультуры и, при необходимости, врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания, а также медицинских психологов.

Специфической реабилитации пациентам с МПС II не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС II могут быть включены занятия с медицинским психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачами-оториноларингологами, врачами-детскими хирургами/врачами-травматологами-ортопедами, врачами-нейрохирургами, врачами-челюстно-лицевыми хирургами, врачами-анестезиологами-реаниматологами, врачами-офтальмологами, врачами-детскими кардиологами, врачами-пульмонологами, врачами-неврологами, врачами-стоматологами), но и врачами-физиотерапевтами, врачами по лечебной физкультуре, логопедами, медицинскими психологами и работниками паллиативных служб. Пациенты с МПС II должны постоянно находиться под наблюдением, 1 раз в 6 месяцев проходить обследование в многопрофильных стационарах (длительность нахождения в круглосуточном/дневном стационаре 21-28 дней), необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования.

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-детским кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологом-реаниматологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости – эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии лёгких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.

Синдром Хантера или мукополисахаридоз II (МПС II) – одна из самых частых форм мукополисахаридозов (МПС). Впервые заболевание было описано канадским врачом Чарльзом Хантером в 1917 году у двоих братьев. МПС II является очень многоликим заболеванием, включающим как очень тяжелые, так и более лёгкие формы болезни. К сожалению, вылечить данное заболевание невозможно, но существует множество подходов поддерживающей терапии, позволяющих существенно улучшить качество жизни пациентов. С 2006 года получил применение препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из его проявлений. Помимо препарата необходимо не забывать, о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации и позитивном отношении к жизни членов семьи.

При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани. ГАГ – это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав суставов и сухожилий, клапанов сердца. В норме происходит постоянный процесс образования "новых" ГАГ и расщепления "старых". Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того чтобы расщепить ГАГ ферменты работают по очереди, друг за другом и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части. У пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления определенного ГАГ.

У пациентов с МПС II типа происходит нарушение работы особого фермента, называемого идуронат-2-сульфатаза, который необходим для расщепления двух ГАГ – дерматансульфата и гепарансульфата в особых структурах клеток – лизосомах. При МПС II фермент либо полностью отсутствует, либо снижена его активность. Нерасщепленные дерматансульфат и гепарансульфат сами по себе не токсичны, но постепенно накапливаясь в клетках, вызывают нарушения их работы. Тяжесть заболевания определяется степенью активности фермента идуронат-сульфатазы. Исследования показали, что при более лёгких формах болезни, активный фермент присутствует в организме в небольшом количестве. К сожалению в настоящее время нет способа спрогнозировать, тяжелой или легкой будет болезнь. Форма заболевания устанавливается клинически врачом по совокупности симптомов и скорости прогрессирования заболевания.

Синдром Хантера имеет рецессивный X-сцепленный тип наследования. Это означает, что ген заболевания находится на X-хромосоме. Чтобы понять, как заболевание наследуется, необходимо пояснить основные понятия генетики. У каждого человека имеется двойной набор генов, один из которых он получает от матери, другой – от отца. X- и Y-хромосомы определяют пол человека. Мужчины имеют одну X-хромосому, полученную от матери и одну Y-хромосому от отца. У женщин в наличии две X-хромосомы, унаследованные от матери и от отца. Таким образом, МПС II болеют только мальчики, а девочки за исключением редких казуистических случаев не имеют симптомы заболевания. Если женщина является носителем МПС II, то существует 50%-ный риск, что она передаст заболевание своему сыну вместе с геном МПС II, находящимся на X-хромосоме. Однако, если ребенок получит "здоровую" X-хромосому, заболевания не возникнет. Также существует 50% вероятность, что дочь женщины-носительницы тоже будет носителем заболевания и в будущем сможет передать болезнь внуку. Носителями заболевания также могут быть и сестры матери, поэтому очень важно уточнить является ли мать ребенка носителем болезни и при необходимости – обследовать родственниц женского пола в семье матери.

В случае подтверждения носительства заболевания возможно проведение пренатальной диагностики – т.е. определение на ранних сроках беременности будет ребенок болен или здоров. Следует также отметить, что мать ребёнка с МПС II в ряде случаев может не являться носителем заболевания и риск повторного рождения в семье больного ребенка минимальный. Для определения носительства МПС II используется ДНК-анализ. Определение активности фермента не всегда является достоверным методом. Все семьи с МПС II должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье или обсудить другие вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. На первом этапе проводится определение уровня экскреции ГАГ в моче, который выше у пациентов с МПС, чем у здоровых людей. Вторым этапом проводится измерение активности фермента идуронат-сульфатазы в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК-диагностики (если активность фермента была снижена) у ребенка, а затем у матери, для уточнения является ли она носителем болезни.

Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Хантера различна. Известны крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно лёгкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Хантера не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни. Основная задача врачей, близких и самого пациента сделать жизнь при синдроме Хантера максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания. Далее описаны возможные проблемы, которые могут возникнуть у пациентов с синдромом Хантера. Однако с учётом большой вариабельности клинических проявлений, они могут встречаться далеко не у каждого пациента даже в одной семье. Необходимо понимать, что синдром Хантера – прогрессирующее мультисистемное заболевание и проблемы пациентов не ограничиваются поражением скелета и суставов – страдает нервная система, орган зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-лёгочная системы.

Дети с тяжёлыми формами синдромом Хантера как правило рождаются крупными и до 2 лет прибавляют в росте и весе быстрее, чем обычные дети. В более старшем возрасте прибавка весо-ростовых показателей приостанавливается, и пациенты с МПС II имеют более низкий по сравнению со здоровыми сверстниками рост. При более легких формах рост может быть в норме.

Умственное развитие детей с синдромом Хантера зависит от формы заболевания. При тяжёлом течении болезни вследствие накопления гликозаминогликанов (ГАГов) в головном мозге в возрасте от 2 до 4 лет постепенно отмечается задержка психоречевого развития, а впоследствии дети теряют ранее приобретённые навыки. Степень интеллектуального дефицита варьирует у различных пациентов: некоторые мальчики с синдромом Хантера способны произнести лишь несколько слов, другие могут говорить развернутыми предложениями, читать и рассказывать стихи. Многие родители отмечают, что очень важно заниматься с ребёнком как можно больше, особенно в раннем возрасте, до того, как болезнь затронула интеллектуальные функции. Даже после утраты речи дети сохраняют способность к эмоциональным переживаниям, способны понимать своих близких, испытывать радость и огорчение. У пациентов с легкой формой синдрома Хантера интеллект может быть в пределах нормы. Некоторые взрослые пациенты имеют высшее образование и высокий социальный статус.

Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Хантера необычен и они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения строения лица обозначают специальным термином лицевой дизморфизм, или огрубление черт лица. У пациентов крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой переносицей. Это в большей степени характерно для тяжёлой формы болезни. При лёгкой и промежуточной форме заболевания особенности внешнего вида столь незначительны, что могут быть видимы только врачам, а близкие и знакомые могут их совершенно не замечать. При МПС II кожа толстая и жёсткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров.