Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения: 2021 (По состоянию на 08.11.2021 на сайте МЗ РФ)
Год окончания действия: 2023
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров РФ, Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии "Российское общество неонатологов"
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
95 страниц А4
Со всеми Приложениями

Митохондриальное бета-окисление жирных кислот является одним из важных биохимических процессов для выработки энергии в митохондриях. Наследственные нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот (FAOD) – группа моногенных заболеваний, связанных с нарушением митохондриального бета-окисления и транспорта карнитина и жирных кислот в митохондриях.

Для всех FAOD характерно нарушение продукции энергии. Клинические симптомы, таким образом, развиваются или усиливаются на фоне катаболических состояний, например, при интеркуррентных инфекциях или голодании. Наиболее часто затрагиваются органы, для которых жирные кислоты служат основным источником энергии, такие как сердце и скелетные мышцы. Возраст пациента на момент дебюта, спектр клинических симптомов и степень тяжести заболевания могут различаться.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), общие клинические проявления нарушений окисления жирных кислот, нарушения транспорта и метаболизма карнитина и жирных кислот
    • Системный дефицит карнитина
    • Дефицит карнитин-ацилкарнитинтранслоказы
    • Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы 1
    • Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы 2
    • Нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот
    • Дефицит ацил-КоA дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью
    • Дефицит короткоцепочечной 3-гидроксиацил-КоA дегидрогеназы дефицит (SCHAD)
    • Дефицит ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот
    • Дефицит ацил-КоA дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью
    • Дефицит митохондриального трифункционального белка (TFP)/недостаточность длинноцепочечной 3-OH ацил КоA дегидрогеназы жирных кислот (LCHAD)/недостаточность длинноцепочечной 3-кето-КоA тиолазы (LCKAT).
    • Глутаровая ацидурия 2-го типа (множественный дефицит ацил-КоA дегидрогеназ)
    • Вторичные нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот/сходные с ГА2 другие наследственные заболевания
    • Дефицит переносчика рибофлавина
    • Дефицит FAD-синтазы (FADS)
    • Дефицит митохондриального переносчика FAD
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Общие рекомендации по диетотерапии пациентов с FAOD
    • 3.1.1. Лечение пациентов с FAOD в период интеркуррентных инфекций
    • 3.1.2. Рекомендации по лечению пациентов с FAOD в период метаболической декомпенсации
  • 3.2. Рекомендации по терапии отдельных форм FAOD
    • 3.2.1. Рекомендации по лечению системной недостаточности карнитина
    • 3.2.2. Рекомендации по лечению дефицита карнитин-ацилкарнитин транслоказы
    • 3.2.3. Рекомендации по рациону питания при дефиците карнитин пальмитоил-CoA трансферазы I, II
    • 3.2.4. Рекомендации по рациону питания при дефиците SCAD
    • 3.2.5. Рекомендации по рациону питания при дефиците MCAD
    • 3.2.6. Рекомендации по рациону питания при дефиците LCHAD и TFP
    • 3.2.7. Рекомендации по рациону питания при дефиците VLCAD
    • 3.2.8. Рекомендации по лечению пациентов с ГА2
  • 3.3. Рекомендации по применению отдельных лекарственных препаратов
    • 3.3.1. Рекомендации по применению отдельных лекарственных препаратов, содержащих левокарнитин
    • 3.3.2. Рекомендации по применению незаменимых жирных кислот
    • 3.3.3. Рекомендации по применению среднецепочечных триглицеридов
    • 3.3.4. Рекомендации по применению витаминов
  • 3.4. Симптоматическое лечение
  • 3.5. Хирургическое лечение
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
  • 5.1. Профилактика: медико-генетическое консультирование, здоровый образ жизни, наблюдение в период беременности
  • 5.2. Диспансерное наблюдение
• 6. Организация оказания медицинской помощи
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций, представители общественных пациентских организаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Целевая аудитория данных клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи
  • Прочие информационные ресурсы и нормативно-правовые документы, с учётом которых разработаны клинические рекомендации
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
  • Метаболизм и нарушения обмена веществ
  • Метаболизм жиров
  • Бета-окисление жирных кислот
  • Нарушения в-окисления жирных кислот
  • Классификация нарушений в-окисления жирных кислот и транспорта карнитина
  • Генетические причины нарушения окисления жирных кислот
  • Диагностика нарушений окисления жирных кислот, соответствие между некоторыми FAOD и изменениями уровней ацилкарнитинов
  • ДНК-диагностика
  • Могут ли другие члены семьи заболеть или быть носителями?
  • Особенности течения заболеваний
  • Образ жизни, ежедневная терапия и диета
    • Максимальный период голода в зависимости от возраста
    • Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей согласно FAO/WHO/UNU 2001 (WHO Technical Report Series 17-24 okt 2001)
  • Пример расчёта диеты
  • Полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты (ПНЖК)
    • ПНЖК при низкожировой диете, оптимальное соотношение
    • Содержание ПНЖК в растительных маслах
    • Докозагексаеновая кислота
  • Карнитин
  • Каким образом питание ребёнка может быть адаптировано к питанию семьи
  • Метаболический криз
  • В каких случаях нужно немедленно обратиться за медицинской помощью
  • Что делать, если вы заметили у ребёнка эти симптомы?
  • Терапия
  • Специализированное питание: состав специализированного питания при FAOD
  • Регулярность различных исследований при FAOD
  • Течение беременности при нарушении в-окисления жирных кислот у плода
  • Прогноз при своевременной постановки диагноза
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Классификация наследственных нарушений окисления жирных кислот
    • Нарушения транспорта жирных кислот
    • Нарушение бета-окисления жирных кислот
  • Приложение Г2. Клинические проявления нарушений окисления жирных кислот
  • Приложение Г2а. Общие клинические проявления FAOD
  • Приложение Г3. Лабораторные изменения при нарушениях окисления жирных кислот
  • Приложение Г4. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови
    • Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови
    • Особенности при инфузионной терапии
    • Хранение и транспортировка биоматериала
  • Приложение Г5. Максимальная продолжительность голодания (при стабильных метаболических состояниях)
  • Приложение Г6. Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей
  • Приложение Г7. Соотношение жиров и углеводов в диете при разных формах FAOD
  • Приложение Г8. Добавки незаменимых жирных кислот при диете с низким содержанием жиров (D-A-CH)
  • Приложение Г9. Применение углеводов при подозрении на метаболический криз и при интеркуррентных заболеваниях
    • Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для людей разных возрастов согласно FAO/WHO/UNU 2007 (WHO Technical Report Series 2007)
    • Среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей согласно FAO/WHO/UNU 2001 (WHO Technical Report Series 17-24 okt 2001)
  • Приложение Г10. Содержание МСТ в смесях для лечебного питания и продуктах дополнительного питания, применяемых у пациентов с НОЖК
  • Приложение Г11. Диета при недостаточности TFP/LCHAD (консенсус экспертов)
  • Приложение Г12. Диета при недостаточности VLCAD (консенсус экспертов)
  • Приложение Г13. Источники незаменимых жирных кислот
  • Приложение Г14. Состав смесей для диетического питания с пониженным содержанием LCT
  • Приложение Г15. Пример расчёта диеты у пациентов с нарушениями окисления жирных кислот
    • Пример N 1. Диагноз: недостаточность длинноцепочечной гидроксил-КоA дегидрогеназы (LCHAD)
    • Пример N 2. Диагноз: недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоA дегидрогеназы (VLCAD) с ранней манифестацией
    • Пример N 3. Диагноз: недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоA дегидрогеназы (VLCAD), бессимптомная форма, ребёнок находится на грудном вскармливании
    • Пример N 4. Диагноз: недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоA дегидрогеназы (VLCAD), бессимптомная форма, ребёнок находится на грудном вскармливании
    • Пример 5. Диагноз: недостаточность длинноцепочечной гидроксил-КоA дегидрогеназы (LCHAD)
  • Приложение Г16. Частота проведения обследования у пациентов с нарушениями окисления жирных кислот
    • Лабораторные исследования
    • Инструментальные исследования
    • Консультации специалистов
  • Приложение Г17. Пример "экстренной памятки"
  • Приложение Г18. Перечень основных лабораторных исследований, которые могут помочь в оказании медицинской помощи при состоянии острой метаболической декомпенсации
  • Приложение Г19. Расшифровка примечаний

Термины и определения:

• Ацилкарнитины – эфиры жирной кислоты и карнитина;
• Катаболизм – процесс распада сложных веществ;
• Рабдомиолиз – разрушение клеток мышечной ткани;
• Синдром Рейе – заболевание, проявляющееся острой невоспалительной (токсической) энцефалопатией в сочетании с жировой дистрофией внутренних органов, преимущественно печени (острый микровезикулярный стеатоз);
• HELLP-синдром – тяжёлое осложнение беременности, для которого характерна триада признаков: гемолиз, повреждение печёночной паренхимы с повышением активности печёночных трансаминаз и тромбоцитопения.

Жирные кислоты (ЖК) являются важным источником энергии особенно в скелетных мышцах, сердце и печени, и их энергетическая роль возрастает в условиях голодания. ЖК мобилизуются из жировой ткани и транспортируются в кровоток, будучи первично связанными с альбумином. Большинство тканей способно расщеплять ЖК до углекислого газа и воды. На поздних стадиях голодания они становятся преимущественным источником продукции энергии через их окисление в скелетных мышцах и использование для продукции кетоновых тел в печени. ЖК являются главным источником энергии для сердца: в норме 60-70% энергии, необходимой для сердечной мышцы, обеспечивается окислением ЖК, и эти цифры могут быть даже выше в определённых ситуациях, например, при голодании и диабете.

Молекулярные механизмы патогенеза FAOD и многие клинические проявления этих болезней сходны. Большинство FAOD характеризуются некетотической гипогликемией после периода голодания, поэтому гипогликемию эти пациенты переносят особенно тяжело. Истощение энергетических ресурсов при невозможности использования ЖК и токсическое действие последних обуславливают возникновение Рейе-подобного синдрома. Для многих форм FAOD характерно поражение мышечной ткани с миопатией и/или кардиомиопатией, что связано как с истощением энергетических ресурсов, так и с токсическим действием субстратов блокированных ферментных реакций на мышечную ткань.

После включения FAOD в программы массового скрининга новорожденных были уточнены данные о частоте этой группы наследственных болезней. Считается, что их суммарная частота составляет 1:9000, хотя между популяциями могут быть значительные отличия. Одно из самых частых заболеваний из этой группы – недостаточность среднецепочечной дегидрогеназы жирных кислот (MCAD) – 1:14600-1:20000.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E71.3 – нарушения обмена жирных кислот.

FAOD имеют много общих клинических проявлений. Обычно выделяют неонатальную (раннюю), детскую (инфантильную) и позднюю (взрослую) формы болезни. Ранняя форма отличается особенной тяжестью, метаболические нарушения часто приводят к нарушению сознания, хотя коматозные состояния могут возникнуть и при детской, и при поздней формах. Основные клинические проявления: неврологические нарушения в виде угнетения сознания вплоть до сомноленции и комы, общей вялости, повторная рвота, увеличение размеров печени, прогрессирующее поражение сердца в виде кардиомиопатии или нарушения сердечного ритма. Дети могут отставать в психомоторном развитии. У пациентов более старшего возраста доминируют миопатия и поражение миокарда, характерны приступы мышечной боли, рабдомиолиза и миоглобинурии, проявляющиеся изменением цвета мочи до коричневато-бурой окраски.

Характерной чертой FAOD является то, что клинические симптомы развиваются или усиливаются на фоне катаболических состояний, например, при продолжительной физической нагрузке, интеркуррентных инфекциях или голодании, когда происходит высвобождение эндогенных липидов. Наиболее часто затрагиваются органы, для которых длинноцепочечные жирные кислоты служат основным источником энергии, такие как сердце и скелетные мышцы. Частыми симптомами FAOD являются некетотическая гипогликемия, кардиомиопатия и миопатия, эти симптомы могут проявляться как изолированно, так и в сочетании.

Нарушения сердечного ритма и кардиомиопатия, наиболее часто проявляются в неонатальном периоде и раннем детстве, но могут развиться в период метаболического криза и в более позднем возрасте. В раннем детстве поражение сердца может привести к летальному исходу. Довольно часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, в тяжёлых случаях – дилатационная кардиомиопатия со снижением фракции выброса. Иногда наблюдается кардиомиопатия в сочетании с выпотом в перикард.

Нарушения сердечного ритма описаны практически при всех FAOD и встречаются в сочетании с кардиомиопатией или изолированно. Миопатия очень частый симптом при нарушениях FAOD. Пациенты могут предъявлять жалобы на миалгию, быструю утомляемость, непереносимость физической нагрузки. Чаще всего миопатия манифестирует в подростковом возрасте, на 2-3 десятилетии жизни, но может быть ведущим симптомом и ранее. Иногда миопатия может провоцироваться интенсивными физическими упражнениями, но также может наблюдаться после анестезии и вирусной инфекции.

Гепатомегалия возникает вследствие накопления в печени жирных кислот с формированием жировой дистрофии печени. У пациентов с недостаточностью LCHAD и TFP может наблюдаться клиническая картина периферической полиневропатии, причина развития которой до конца не известна. У пациентов с дефицитом LCHAD (и с дефицитом TFP, но реже) развивается пигментная дегенерация сетчатки.

Стратегия лечения пациентов с FAOD носит комплексный характер, в его основе лежит коррекция метаболических нарушений посредством диеты, которая заключается в снижении потребления пищевых жиров в качестве резервной составляющей тканевой биоэнергетики, минимизации катаболизма жирных кислот и уменьшении их значимости для восполнения энергозатрат клетки с обеспечением нормальных процессов анаболизма, роста и нутритивного статуса. Главная задача диетотерапии – это профилактика голодания, предупреждение гипогликемии и минимально допустимое снижение поступления с пищей патогенетически значимых жирных кислот и их источников.

Поступление достаточной энергии за счёт углеводов является ключевым моментом в диетотерапии FAOD. Процесс анаболизма подавляет окисление жирных кислот и снижает уровень циркулирующих ацилкарнитинов. Расчёт калорийности питания должен обеспечивать адекватное поступление энергии, препятствуя катаболизму, и в то же время не приводить к перекармливанию и к патологической прибавке веса. По результатам проведенных исследований у пациентов с FAOD были отмечены следующие особенности метаболизма: более низкие энергозатраты; преимущественное окисление углеводов для получения энергии; низкая мышечная масса тела и большая жировая масса тела.