Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Острые миелоидные лейкозы"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2020
По состоянию на 20.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2022
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Дети
Разработчик: Национальное общество детских гематологов, онкологов
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
43 страницы А4
Со всеми Приложениями

Острый миелоидный лейкоз – это клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
    • Факторы прогноза, связанные с заболеванием (ОМЛ)
    • Факторы прогноза, связанные с неадекватной ХТ
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
  • 3.1. Терапия впервые выявленного ОМЛ
  • 3.2. Терапия рецидивов и рефрактерных форм ОМЛ
  • 3.3. Сопутствующая и сопроводительная терапия
• 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
• 6. Организация оказания медицинской помощи
• 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
  • "Молекулярная" терапия
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Методология сбора доказательств
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
  • Приложение А3.1. Диагностические тесты и исследования, применяемые у пациентов впервые выявленным ОМЛ
  • Приложение А3.2. Варианты курсов химиотерапии при ОМЛ, описание лечения
    • Общий план химиотерапии согласно протоколу AML-BFM-2004 (ветвь высокодозной терапии)
    • Варианты курсов индукции и консолидации
    • Общий план химиотерапии согласно протоколу AML-BFM DS 2006
  • Приложение А3.3. Показания к алло-ТКМ/алло-ТГСК в первой полной ремиссии ОМЛ
    • Синтетические показания к алло-ТКМ в первой полной ремиссии ОМЛ в зависимости от молекулярно-генетических, клинических характеристик ОМЛ и риска трансплантационной летальности
• Приложение Б. Алгоритмы действий врача
• Приложение В. Информация для пациента
• Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях
  • Приложение Г1. Молекулярно-генетическая классификация ОМЛ
    • Г1.1. European Leukemia Net (ELN) молекулярно-генетическая классификация ОМЛ (2017 г.)
  • Приложение Г2. Молекулярно-генетические прогностические факторы риска при ОМЛ
    • Г2.1. Молекулярно-генетические и клинические признаки ОМЛ, разделяющие пациентов на благоприятную и неблагоприятную прогностические группы: благоприятные прогностические факторы, неблагоприятные прогностические факторы

Термины и определения:

• Полной ремиссией ОМЛ принято называть состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, отсутствуют бластные клетки с палочками Ауэра и экстрамедуллярные очаги, при количестве нейтрофилов в периферической крови ³1,0 x 10⁹/л, при количестве тромбоцитов ³100 x 10⁹/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более. Устанавливается при отсутствии данных о статусе МОБ. Оценивается после курса индукции.
• Полная ремиссия (ПР) с отсутствием минимальной остаточной болезни (МОБ) (МОБ-ПР) – полная ремиссия с отсутствием в пунктате костного мозга обнаруженного в дебюте ОМЛ генетического маркера (методом ПЦР) или клеток с аберрантным иммунофенотипом (методом проточной цитометрии).
• Минимальная остаточная болезнь (МОБ) – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10^4-6 исследуемых.
• Резистентная форма – отсутствие полной ремиссии (смотри определение выше) после проведения блока индукции (AME/ADE/AIE).
• При бластозе менее 15% и отсутствии однозначных признаков наличия лейкемических бластов (например, палочек Ауэра) необходимо подтверждение рефрактерности с помощью ИФТ или цитогенетических/молекулярных маркеров.
• Рецидив – более 10% лейкемических бластов в костном мозге или любое экстрамедуллярное поражение не менее чем через 1 месяц после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии. Учитывая возможность ложной диагностики рецидива на основании повышения содержания гематогонов, необходимо соотнесение бластоза, "титра" выявленного молекулярного маркера и иммунофенотипирования.
• Молекулярный/иммунологический рецидив – выявление МОБ методом проточной цитометрии и/или ПЦР в последовательном двухкратном исследовании с интервалом не менее 2-х недель, при условии анализа аберрантного иммунофенотипа или выполнения молекулярного исследования до начала терапии.
• Нейролейкоз – любое количество бластов в цитопрепарате, необъяснимое контаминацией ликвора периферической кровью; и/или симптомы поражения черепно-мозговых нервов или иная неврологическая симптоматика, связанная с хлоромным ростом. Интракраниальные и интраспинальные эпидуральные "хлоромы" при отсутствии лейкемических клеток в ликворе не считаются нейролейкозом. Градация статуса ЦНС поражения определяется протоколом терапии.

ОМЛ является следствием повреждения – мутации – в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого происходит нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания.

Чётко доказанная взаимосвязь между ионизирующей радиацией при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапией по поводу других опухолей с повышенным риском возникновения острых лейкозов заставила изучить другие возможные лейкемогенные факторы (низкие дозы радиации, химические вещества, курение, электромагнитные волны). Доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет. Ряд исследователей предполагает, что около 20% ОМЛ являются следствием курения. Бензол при длительном воздействие на организм человека дает лейкемогенный эффект, но при небольших концентрациях этого вещества, с которыми чаще всего сталкиваются люди на производстве, не доказана взаимосвязь с повышенным риском возникновения ОМЛ. При изучении постоянного воздействия малых доз радиации пока не получено доказательств в пользу увеличения частоты заболеваемости ОЛ.

Впервые взаимосвязь между предшествующей ХТ, лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и увеличенным риском развития ОМЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина. Доказано, что не столько кумулятивная доза, сколько интенсивность дозового воздействия обусловливает повышение частоты заболеваемости ОМЛ. Риск развития вторичного ОМЛ наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей ХТ. В 85% случаев вторичные лейкозы возникают в сроки до 10 лет от окончания лечения. Этиология и специфические факторы, приводящие к развитию вторичных миелоидных опухолей, полностью не изучены. В патогенез вовлечены многие генетические пути и кооперативные мутации. "Вторичные" ОМЛ, ассоциированные с применением алкилирующих агентов, часто дебютируют с миелодиспластического синдрома (МДС) с моносомией или частичной делецией хромосом 5 и 7. Этот тип ОМЛ возникает относительно поздно, в среднем через 5-7 лет после лечения первичной опухоли.

Вероятность развития лейкозов увеличивается при следующих генетически обусловленных заболеваниях: врожденная агаммаглобулинемия, синдром Швахмана-Даймонда, атаксия-телеангиоэктазия, синдром Луи-Фраумени, нейрофиброматоз, анемия Даймонда-Блекфана, тяжелая врожденная нейтропения, анемия Фанкони, синдром Дауна, синдром Блума.

Считается, что ОМЛ заболевает в среднем 3-5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12-13 человек на 100 тыс. у людей в возрасте старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. Эпидемиология ОМЛ среди детского населения в Российской Федерации изучена недостаточно. Острый миелоидный лейкоз встречается в 20% от всех острых лейкозов у детей, составляет 6% от всех опухолей у детей. Новые случаи ОМЛ составляют 0,7-1,2 / 100000 в год.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

• C92.0 Острый миелоидный лейкоз
• Исключение: обострение хронического миелоидного лейкоза (C92.1)
• C92.3 Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)
• C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз
• C92.6 Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией
• C92.7 Другой миелоидный лейкоз
• C92.8 Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией
• C92.9 Миелоидный лейкоз неуточнённый
• C93.0 Острый моноцитарный лейкоз
• C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз
• C94.2 Острый мегакариобластный лейкоз

В основном клинические проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов. Дебют ОМЛ может быть острым со значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжёлыми инфекциями. Однако нередко диагноз устанавливают случайно при профилактическом осмотре или в случае госпитализации по другой причине.

При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для моно- и миеломонобластного лейкоза), гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах), инфильтрация кожи (при миеломоно- и монобластных вариантах), геморрагический синдром различной степени тяжести – от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений, боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (менингеальные знаки – головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.). В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения, или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови и, наоборот, составлять 90-95% всех лейкоцитов.

Дифференциальная диагностика ОМЛ проста, поскольку, если есть его морфологическое подтверждение (бластные клетки в пунктате и/или в периферической крови), диагноз очевиден. Трудности возникают на первых этапах – при анализе мазков периферической крови, когда бластных клеток нет. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах, а также тромбоцитопения, анемия и геморрагический синдром при тяжелых инфекциях и сепсисе могут вызывать сомнения в диагнозе ОЛ, но в таких случаях никогда не обнаруживаются типичные бластные клетки. Нередко требуется дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более что клиническая симптоматика (повышение температуры тела, боли в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки) может напоминать таковую при ОЛ.

Дифференциальный диагноз должен проводиться со следующими заболеваниями: другие острые лейкозы: острый лимфобластный лейкоз, острый бифенотипический лейкоз, миелодиспластический синдром, ювенильные миеломоноцитарный лейкоз, лейкемиодные реакции, апластическая анемия; злокачественные новообразования негематологической природы (нейробластома, рабдомиосаркома), особенно при наличии экстрамедуллярных поражений, с бластным кризом хронического миелолейкоза (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер может обнаруживаться и при впервые диагностированных острых лейкозах).

Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с изменениями в гемограмме – цитопенией. Нейтропения – бактериальные инфекции, проявляющиеся, как правило, лихорадкой. Анемия – слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов и может наблюдаться за несколько месяцев до установления диагноза. Тромбоцитопения – геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, мено- и метроррагии. В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, B-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость). В ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость. При остром миеломонобластном лейкозе и остром монобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к стоматологу.

Острый миелоидный лейкоз – редкое злокачественное заболевание кроветворной ткани, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. При развитии ОМЛ поражаются все органы и системы, т.к. заболевание носит генерализованный (распространенный) характер. В клинической картине заболевания преобладают синдромы, связанные с прогрессирующим нарастанием количества злокачественных клеток в костном мозге, а также в печени, селезенке, также возможно поражение ЦНС и других органов и систем. Наиболее частое проявление заболевания:

• 1. Лихорадка. Повышение температуры тела выше 38,0°C может быть первым и единственным проявлением заболевания, в связи с наличием бластных (опухолевых) клеток, выделением их продуктов жизнедеятельности, а также в связи с развитием инфекционного процесса
• 2. Инфекционный процесс (ангина, стоматит, пневмония и др.) развивается в связи с вытеснением бластными клетками клеток нормального кроветворения – лейкоцитов/нейтрофилов, защищающих в здоровом состоянии организм ребенка от бактериальной и грибковой инфекции
• 3. Геморрагический синдром (кровотечения, появления синяков) вследствие вытеснения бластными клетками из нормального кроветворения тромбоцитов (клеток, ответственных за остановку кровотечения)
• 4. Анемический синдром (бледность, вялость, быстрая утомляемость, слабость) также развивается из-за отсутствия эритроцитов (снижение гемоглобина) в костном мозге пациента с ОМЛ
• 5. Боль в костях и других пораженных органах
• 6. Увеличение размеров печени и селезенки, появление желтухи
• 7. Поражение ЦНС может проявляться головной болью, рвотой, судорогами

Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, пункции костного мозга и люмбальной пункции, рентгеновских и томографических исследований. Для проведения химиотерапии необходима постановка центрального венозного катетера (ЦВК), во избежание многочисленных уколов в периферические вены. Все инвазивные процедуры (пункции, постановка ЦВК) выполняются под общей анестезией. Лечение острого миелоидного лейкоза состоит в основном из двух этапов: интенсивная фаза терапии и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Во время интенсивной фазы химиотерапия проводится с небольшими интервалами, часто необходимо пребывание пациента в стационаре. Химиотерапия первой линии состоит из трех основных препаратов: цитозар, вепезид, даунорубицин (идарубицин или митроксантрон). Затем проводится несколько курсов высокодозной химиотерапии. Побочные эффекты химиотерапии:

• 1. Выпадение волос
• 2. Тошнота и рвота
• 3. Снижение/изменение аппетита
• 4. Лихорадка
• 5. Развитие инфекционных очагов

Целью терапии является излечение болезни, предотвращение рецидивов и осложнений, связанных как с проявлениями болезни, так и с развитием индуцированной (вызванной химиотерапией) аплазии кроветворения. Суммарная длительность терапии составляет около 6 месяцев, без проведения ТГСК. Сокращение длительности терапии может привести к увеличению риска рецидива болезни. При терапии в соответствии с современными программами лечения вероятность выздоровления составляет около 70%.