Клинические рекомендации (протоколы, руководства лечения)
"Острый промиелоцитарный лейкоз"
(Clinical Guidelines)

Дата утверждения (частота пересмотра): 2020
По состоянию на 31.01.2023 на сайте МЗ РФ
Пересмотр не позднее: 2022
Официально применяется с 01.01.2022 в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 17.11.2021 N 1968
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик: Ассоциация онкологов России, Национальное гематологическое общество
Кем утверждены: Минздравом РФ
Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ
43 страницы А4
Со всеми Приложениями

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) – особый вариант острого миелоидного лейкоза с преобладанием аномальных промиелоцитов, характеризующийся генетическими мутациями, приводящими к рекомбинации гена RARA с геном PML (мутация t (15; 17) (q22; q12)) или с другими генами-партнёрами.

Содержание (разделы, оглавление) документа:

• Разработчик
• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
  • 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
  • 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
  • 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
• 2. Диагностика
  • 2.1. Жалобы и анамнез
  • 2.2. Физикальное обследование
  • 2.3. Лабораторные диагностические исследования
  • 2.4. Инструментальные диагностические исследования
  • 2.5. Иные диагностические исследования
• 3. Лечение
  • 3.1. Основные принципы лечения ОПЛ
  • 3.2. Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ
  • 3.3. Лечение пациентов с впервые установленным диагнозом ОПЛ
    • 3.3.1. Специфическая (таргетная, целенаправленная) терапия индукции ремиссии
    • 3.3.2. Лечение коагулопатии
    • 3.3.3. Лечение гиперлейкоцитоза
    • 3.3.4. Лечение побочных эффектов ATRA. Профилактика и лечение синдрома дифференцировки опухолевых клеток
    • 3.3.5. Оценка эффективности индукционной терапии
  • 3.4. Консолидирующая терапия
  • 3.5. Поддерживающая терапия
  • 3.6. Профилактика вовлечения центральной нервной системы
  • 3.7. Особые случаи ОПЛ
    • 3.7.1. Пациенты старшей возрастной группы
    • 3.7.2. Пациенты с тяжёлой сопутствующей патологией
    • 3.7.3. Лечение ОПЛ при беременности
  • 3.8. Лечение рецидива ОПЛ
  • 3.9. Терапия ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией
  • 3.10. Сопроводительная терапия
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика
• Организация оказания медицинской помощи
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • Подготовка образцов для молекулярно-генетических исследований и их хранение
  • FISH
  • ОТ-ПЦР
  • Кариотипирование и FISH
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
  • Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
  • Порядок обновления клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промиелоцитарного синдрома
  • Схема лечения ОПЛ по программе AIDA/mAIDA
    • Индукция
    • Консолидация (1-й курс)
    • Консолидация (2-й курс) (AIDA)
    • Консолидация (2 курс) (mAIDA)
    • Консолидация (3-й курс)
  • Поддерживающая терапия
  • Схема лечения ОПЛ по программе 7+3
  • Схема лечения ОПЛ по программе ATO+ATRA
  • Дозировка, способ применения, нежелательные явления ATRA
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Алгоритм ведения пациентов с ОПЛ на программе AIDA
  • Алгоритм ведения больных с ОПЛ
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой методом FISH (исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ) не выявляется сливной ген PML-RARA. Цитогенетический рецидив – повторное появление гена PML-RARA, определяющееся методом FISH, на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии. Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой не обнаруживают исходно определявшийся методом полимеразно-цепной реакции химерный транскрипт PML-RARA при чувствительности метода 10-4. Молекулярный рецидив – появление исходно определявшегося химерного транскрипта PML-RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени – 7-10 дней) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, периферической, пуповинной (плацентарной) крови. Индукция ремиссии – период начального лечения, целью которого являются максимально быстрое и существенное уменьшение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (обычно 1-2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т.е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется < 5% опухолевых клеток. Консолидация ремиссии – второй этап терапии острого промиелоцитарного лейкоза, является периодом закрепления достигнутого противоопухолевого эффекта.

ОПЛ относят к острым миелоидным лейкозам (ОМЛ), которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке – предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.

ОПЛ представляет собой чётко очерченную нозологическую форму в рамках ОМЛ с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжёлый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее именно этот вариант ОМЛ требует жёсткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами. Это обусловлено тем, что именно с ОПЛ связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток ОПЛ под воздействием дериватов ретиноевой кислоты – 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (третиноин, ATRA), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA стала первым так называемым таргетным препаратом. Применение ATRA революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ.

После появления ATRA арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет мышьяка триоксида (ATO), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ. И уже не вызывает сомнения тот факт, что ОПЛ могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов. Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций США и Великобритании, посвящённых терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ. В 2009 г., а затем и в 2019 г., европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов. Российская исследовательская группа по лечению острого лейкоза (ОЛ) с 1997 г., когда ATRA стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ [2]. Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых.

Этиология ОПЛ в большинстве случаев неизвестна. В последние годы описывается все больше случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трёх лет после завершения ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже этопозид). У 57% пациентов первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 мес (от 15 мес до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения ХТ до возникновения ОЛ. Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза.

Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости ОПЛ вносят вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И если в 2005 г. в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, его частота крайне низка у пациентов в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 г. и включившего 814 пациентов из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех ОЛ взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учёта пациентов детского возраста). Реальных показателей заболеваемости и распространённости ОПЛ в России не существует.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: C92.4 – острый промиелоцитарный лейкоз.

Острый промиелоцитарный лейкоз представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжёлый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом существуют ОПЛ, которые протекают не столь драматично: отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении. Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) на момент диагностики имеются у 90% пациентов. Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учётом состояния пациента.

Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только становятся наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии.

Изменения в 2 хромосомах приводят к заболеванию, которое называется острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Почти во всех случаях ОПЛ происходит транслокация, т.е. перемещение части одной хромосомы на другую. Это хромосомы 15 и 17. В этом случае образуется поломка в хромосоме 15, которая образует разрыв в области расположенного на ней гена PML (ген промиелоцитарной лейкемии), и поломка в хромосоме 17, в результате которой образуется разрыв в области гена RARA (альфа-ген рецептора ретиноевой кислоты). В результате перемещения частей хромосом образуется слияние этих генов и формируется так называемый сливной ген PML. Этот аномальный ген кодирует образование протеина, который останавливает созревание предшественников зрелых миелоидных клеток крови и костного мозга на промежуточной стадии промиелоцита. Эта транслокация имеет обозначение t (15; 17).

Идентификация характерной транслокации как пускового механизма ОПЛ и развитие так называемой целенаправленной (таргетной) терапии привели к тому, что практически у всех пациентов, которым начальное лечение может быть реализовано в полном объеме, возможно достижение так называемой полной ремиссии, т.е. исчезновения всех симптомов лейкемии и восстановления нормального кроветворения. В результате целенаправленной терапии лейкемические бластные клетки могут созреть и в дальнейшем истощить свой потенциал неконтролируемого роста и погибнуть. Тем не менее на этой стадии все ещё существует остаточная популяция лейкемических клеток, поэтому, если остановить лечение на этом этапе, заболевание рано или поздно обязательно рецидивирует, что сделает излечение почти невозможным. Следующие важные компоненты лечения ОПЛ должны быть также обязательно реализованы: консолидирующее и поддерживающее лечение.

Последовательное выполнение всех компонентов лечения привело к тому, что сегодня 9 из 10 пациентов имеют реальную возможность достичь вероятности прожить без признаков болезни более 5-7 лет. Достижения в развитии биологических технологий привели к тому, что теперь целью детекции остаточной популяции лейкемических клеток является распознавание 1 патологической клетки приблизительно на 10-100 тыс. нормальных – это стало возможным с помощью технологии полимеразно-цепной реакции. В настоящее время так называемая молекулярная ремиссия ОПЛ является целью лечения пациентов с ОПЛ. Наряду с достижением молекулярной ремиссии (или молекулярного "ответа") важным компонентом наблюдения за больным является также регулярное исследование костного мозга методом полимеразно-цепной реакции в последующие этапы – молекулярный мониторинг минимальной остаточной (резидуальной) болезни.

В арсенале современной медицины есть все препараты для эффективного лечения ОПЛ. Неотъемлемым компонентом лечения пациентов с впервые диагностированным ОПЛ является также сопроводительная трансфузионная терапия компонентами донорской крови, прежде всего свежезамороженной плазмой и концентратом тромбоцитов. Эти компоненты необходимы прежде всего в лечении так называемой коагулопатии ОПЛ – состояния, при котором происходят нарушения свертываемости крови, в которых имеется повышенный риск кровоизлияний в сочетании с возможностью также и тромботических осложнений. В заключение следует сказать, что, хотя ОПЛ часто рассматривается в рамках так называемых миелоидных лейкозов, он лечится по несколько иным принципам, чем другие миелоидные лейкозы. Трансплантация костного мозга редко рассматривается как компонент лечения пациентов с впервые выявленным ОПЛ. В то же время трансплантация костного мозга может быть важным компонентом лечения рецидивов ОПЛ.